ראיון מיוחד עם פרופ' רן אורן – הכבד השומני, מתוך JC 422, חינם !


אנו שמחים להביא כאן ראיון בשיטת המולטי מדיה עם פרופ' רן אורן, סגן מנהל מכון הגסטרו במרכז רפואי סורקסקי ת"א.


לשמיעת הראיון, מלווה בשקפים (אם קיימת בעיה, לחצו כאן לקובץ טכני)


למצגת מורחבת


 


מחלת הכבד השומני שאינו נובע משימוש באלכוהול, מחלה ישנה חדשה



שירה זלבר-שגיא, דיאטנית קלינית, פרופ' רן אורן- מנהל יחידת הכבד


המכון למחלות דרכי העיכול והכבד, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי



מבוא



מחלת הכבד השומני איננה מחלה חדשה שכן היא ידועה מזה כ- 4 עשורים לפחות. אולם, מחלה זו זוכה להתייחסות מחודשת בשנים האחרונות כאשר מידי חודש מתפרסמים מאמרים בנושא במיטב העיתונים בגסטרואנטרולוגיה וברפואה פנימית. ההכרה בשכיחותה העצומה של המחלה, המהווה למעשה מחלת הכבד השכיחה ביותר בעולם המערבי, ובפרוגנוזה המפתיעה שלה, שאינה בניגנית כפי שהיה מקובל לחשוב, חשפה את הצורך להיטיב להכיר את גורמי הסיכון למחלה, מאפיניה והגדרת אמצעי האבחנה והטיפול במחלה.



כבד שומני (Fatty liver) הינו מצב בו כמות השומן המצטברת בתאי הכבד עולה על 5 אחוז ממשקל הכבד. הצטברות השומן בתאי הכבד נובעת מכך, שייצור או העברה מוגברים של חומצות שומן לכבד עולה על קצב הוצאתן מהכבד, עקב חמצון לא מספק של השומן וירידה בהפרשתו מן הכבד . טריגליצרידים הינם סוג השומן העיקרי המצטבר בתאי הכבד, אולם לעיתים קרובות יש עליה גם בתכולת הכולסטרול, פוספוליפידים וחומצות שומן חופשיות .


הצטברות השומן (Steatosis) כשלעצמה אינה גורמת נזק משמעותי לכבד, אך בנוכחות דלקת ובהמשך פיברוזיס עלולה להתפתח מחלת כבד כרונית על סיבוכיה.


המנגנונים המוצעים לכך רבים וכוללים: עומס חמצוני, ייצור רדיקלים חופשיים וחמצון שומנים, הפרשת ציטוקינים בלתי תקינה ותפקוד לקוי של המיטוכונדריה הכרוך בחמצון חומצות שומן ו/או הומאוסטזיס אנרגיה . תוצרי חמצון של שומנים מעורבים בגירוי לייצור קולגן ובהמשך פיברוזיס וצירוזיס .


(Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)



המונח NAFLD כולל בתוכו את מגוון הפתולוגיות של כבד שומני, מכבד שומני טהור,דרך כבד שומני עם דלקת ובהמשך צלקת ועד שחמת הכבד, התפתחות של סרטן הכבד, צורך בהשתלת כבד ותמותה.


ניתן לחלק NAFLD לשני סוגים: ראשוני – קשור במצבים המהווים חלק מסינדרום התנגודת לאינסולין: סוכרת מסוג 2, השמנה, היפרליפידמיה ושניוני – נגרם מתרופות מסוימות (כגון- טמוקסיפן וקורטיקוסטרואידים) מתהליכים כירורגיים במערכת העיכול.


ומגוון של הפרעות אחרות: TPN עם גלוקוז,diverticulosis , רעלים סביבתיים ,


Short bowel syndrome Wilson’s disease , מחלות מעי דלקתיות. גם בהפטיטיס C עלולים להיות שינויים היסטולוגיים הדומים לאלה הנראים ב- NAFLD.


סקירה זו תתמקד ב- NAFLD ראשוני.


NASH) Nonalcoholic Steatohepatitis )



ב- 1980 כינו Ludwig ועמיתיו בשם NASH סינדרום שנצפה בנשים שמנות, חולות סוכרת, שהכחישו צריכת אלכוהול, אך היסטולוגית הכבד התאימה למחלת כבד על רקע אלכוהולי.


NASH הוכרה ב- 20 שנה האחרונות כמחלת כבד כרונית חשובה ושכיחה, והיא נחשבת כדרגה החמורה ביותר של NAFLD. הפתוגנזה של NASH אינה ברורה די צרכה.
החשיבות הקלינית של NASH נובעת הן מהכרה הולכת וגוברת בשכיחות הגבוהה של המחלה במיוחד לאור הנטיה הגוברת להשמנה באוכלוסית העולם המערבי, הן מסכנת התפתחות מחלת כבד כרונית על סבוכיה, והן מהיותה הבטוי הכבדי של סנדרום X על שלל מרכיביו.



 


המצאות NAFLD ו NASH



המצאות NAFLD בעולם המערבי מוערכת ב 20 % והמצאות NASH ב 2-3%. יש להסתייג ולומר כי שיטות האבחון השונות ( הפרעה בתפקודי כבד, סונר הכבד-US או ביופסית הכבד) מחד, והעדר בטוי קליני באחוז גבוה מהחולים מאידך פוגעים באפשרות לדייק בהערכת ההמצאות של NAFLD ושל NASH.


השכיחות עולה באוכלוסית השמנים (57-74%), סכרת מסוג 2 (28-55%) ובסובלים מהיפרליפידמיה (20-92%). NAFLD הינה הסיבה השכיחה ביותר להפרעה באנזימי כבד באוכלוסית ארה"ב לאחר שנשללו יתר מחלות הכבד הידועות, ומכאן שהיא מהווה את מחלת הכבד השכיחה ביותר כיום.


NAFLD פוגעת בכל גיל, גזע או מין. רוב המקרים מתגלים בעשור החמישי והשישי לחיים.


פתוגנזה



מנגנון הופעת NAFLD אינו ברור דיו, והשאלה המרכזית שאינה פתורה היא, מדוע בחלק מהמקרים מדובר רק בסטאטוזיס, ואילו חלק אחר יפתח NASH. התנאי העיקרי להתפתחות NAFLD הינו הסטאטוזיס הנובעת מהצטברות שומנים ובעיקר טריגליצרידים בתאי הכבד ( הפטוציטים). הצטברות זו הינה תוצאה של מספר מנגנונים, ביניהם עמידות לאינסולין, ירידת השימוש בשומנים כתוצאה מירידה בבטא-אוקסידציה במיטוכונדריה וירידה ביצור VLDL ) )very low density lipoprotein האחראי לפינוי חומצות השומן מהכבד.


העמידות לאינסולין גורמת להיפראינסולינמיה, וכתוצאה מכך עליה בגליקוליזיס, עליה בשחרור חומצות שומן חופשיות ובאגירתם בכבד כטריגליצרידים עקב ירידה ביצירת אפו-ליפופרוטאין B 100, החיוני לייצור VLDL .


הצטברות חומצות השומן בכבד הינה כאמור השלב הראשון (first hit) במנגנון ה NASH כאשר בשלב שני (second hit) עובר השומן חימצון עקב עקה חמצונית (oxidative stress ).


שלב זה אף הוא נגרם כתוצאה ממספר גורמים, ביניהם פראוקסידצית שומנים, טוקסינים בקטריאליים, יצירת יתר של TNF-alpha , שנויים במאגרי ה ADP ובפעילות האנזימתית של P450-cyp2E1/cyp 4A ושפעול ה FAS ליגנד.


מלונילדאלדהיד, התוצר הסופי של הפראוקסידציה, משפעל את התאים האחראים לפיברוזיס בכבד, stellate cells ובכך מגרה יצירת קולגן ופיברוגנזיס. מלונילדאלדהיד תורם לתהליך הדלקתי גם ע"י שפעול הפקטור הגרעיני NFKB האחראי לרגולציה ולבטוי של ציטוקינים פרו-אינפלמטוריים כ TNF-alpha  ו –IL-8 .


בנוסף, חומצות השומן המצטברות בכבד הינן ציטוטוקסיות בפני עצמן ואף הן מעלות פעילות P450 cyp2E1/cyp 4A .


מנגנון נוסף לנזק לתאי הכבד נובע מיחסי גומלין בין חמצון אומגה מיקרוסומאלי, חמצון בטא פראוקסיסמאלי, חמצון בטא מיטוכונדריאלי המווסתים ע"י פעילות הליגנד PPAR-alpha ?(peroxisome-proliferated-activated receptor alpha).


עדין קיימים חילוקי דעות בספרות לגבי תפקיד הברזל בפתוגנזה של המחלה.



מאפיינים קליניים וביוכימיים של NAFLD


קליניקה


רוב החולים אסיפטומטיים (45-100%), אך אחוז מסוים , ובמיוחד ילדים, יתלוננו על כאב ברבע הימני העליון, אי נוחות בטנית, עייפות וחולשה.


NAFLD תתגלה בדרך-כלל במקרה, בבדיקת תפקודי כבד לא תקינה או בהגדלה של הכבד (Hepatomegaly). חשוב לציין כי חולי NAFLD רבים אינם שמנים, סכרתיים או היפרליפידמיים ותפקודי הכבד שלהם תקינים.


מעבדה


האנומליות הנפוצה ביותר בתפקודי כבד היא עליה של פי 2-5 ברמות alanine aminotransferase ALT)) ו- aspartate aminotransferase (AST) ולעיתים רחוקות עליה עד פי 10-15 מהנורמה. כאשר היחס גדול מאחד הדבר מרמז על NAFLD מתקדם. alkaline phosphatase ו- gammaglutamyltransferase (GGT) עשויים לעלות פי 2-3 בפחות מ- 50% מן המקרים. רמות בילירובין ואלבומין בנסיוב הן אנומליות לעיתים רחוקות.


הדמיה


בסונר הבטן, ultrasound) )-,US הסננה שומנית מתבטאת בעלית אקוגניות הכבד ביחס לכליה. רגישות ה US לכבד שומני הינה 89%, והספציפיות 93% לסטאטוזיס. ב- CT בטן לעומת זאת התמונה הפוכה- היפו-אקוגניות כבטוי להסננה שומנית. MRI לעומת זאת מסוגל להעריך את כמות השומן בכבד.


ביופסית הכבד


התמונה ההסטולוגית זהה לתמונת נזק לכבד כתוצאה משימוש באלכוהול, וכוללת סטאטוזיס, תסנין דלקתי מעורב, נמק תאי כבד, הצטברות גליקוגן בגרעין, גופיפי היאלין ע"ש מלורי ופיברוזיס.



אבחנה


האבחנה מבוססת על מספר קריטריונים:





  • שלילת שימוש באלכוהול (פחות מ 20 גרם ליום לאשה ופחות מ 30 גרם ליום לגבר).


  • ביופסית כבד-עדות לסטאטוזיס עם או בלי דלקת ופיברוזיס. בעוד שסטאטוזיס ניתן לאבחן כזכור ב US הרי שביופסית הכבד הינה האמצעי היחיד לאבחון דלקת ופיברוזיס ונחשבת ל" Gold standard ".


  • שלילת מחלות כבד אחרות הגורמות לתמונה קלינית והסטולוגית דומה.

חשיבות ביופסית הכבד- למרות שבספרות מוגדרת הביופסיה ככלי האבחנתי הטוב ביותר, בהעדר טיפול מספק, אין עדין הסכמה לבצע ביופסיה בכל המקרים. ועדין, הביופסיה היא הכלי המדויק היחיד לקביעת אופי המחלה ( סאטוזיס או NASH) , תגובה לטיפול ופרוגנוזה.


בניסיון להגדיר קבוצת חולים הראויים לביופסיה, הוצע שגיל מעל 45 שנה, השמנה, סכרת מסוג 2, הפרעה ב ALT או בטריגליצרידים הינם גורמים מכוונים לפיברוזיס ולכן בחולים אלה ביופסיה נדרשת להערכת הפרוגנוזה.


 


טיפול



הטיפול מבוסס על מספר עקרונות:




  • טיפול במצבים הנלוים ( היפרליפידמיה, סכרת וכי"ב)


  • הורדת משקל ופעילות גופנית מוגברת


  • תרופות לאלה שבסיכון יתר לפרוגנוזה רעה


הורדת משקל ופעילות גופנית מוגברת


כלכלה דלת קלוריות ולפי הצורך דלת פחמימות ו/או שומנים, לצד הגברת פעילות גופנית הינה בסיס הטיפול ב NAFLD. מחקרים הראו כי ירידת המשקל חייבת להיות הדרגתית (0.5-1 קג לשבוע), שכן הורדת משקל מהירה עלולה להחמיר את המחלה. לצורך זה מומלץ להפחית צריכה יומית ב 500-1000 קלוריות לכל היותר.



טיפול תרופתי ב NAFLD


עדין לא הוגדרה תרופת הבחירה. היות ומנגנון המחלה מורכב משני שלבים, האחר הצטברות השומן והשני העקה החימצונית, הרי שהתרופות הבאות בחשבון הן אלה המסוגלות לפתור את 2 הבעיות, היינו להוריד הצטברות חומצות השומן בכבד ולהקטין את הנזק החמצוני.



אילו תרופות נוסו עד היום כטיפול ב NAFLD?



חשוב לציין כי כל המחקרים שפורסמו עד כה אינם מבוקרים.


תרופות מורידות הצטברות שומן-





  1.  Clofibrate – נוסה מינון של 2 גרם ליום למשך שנה, ללא הצלחה


  2.  Gemfibrozil – 600 מג ליום, לחודש מול קבוצת ביקורת לא מטופלת, שיפור בטרנסאמינאזות במטופלים, אך לא נבדקה ההסטולוגיה


מעכבי עמידות לאינסולין





  1. Troglitazone– 400 מג' ליום ל 3-6 חודשים, ניתן ל 10 נשים. ה ALT חזר לנורמה ב 7 נשים כאשר שיפור בדלקת נצפה ב 4 מתוך השבע. אולם, התרופה הפטוטוקסית ולכן לא בשימוש בחולים אלה.


  2. Rosiglitasone (אבנדיה)-8 מג' ליום ל 48 שבועות ל 30 חולי NASH. נצפה שיפור משמעותי בטרנסאמינזות ובמרקרים היסטולוגיים של NASH , 6 חודשים לאחר הפסקת הטיפול עלו אנזימי הכבד מחדש.
    2 Metformin – 1.5 גרם ליום ל 4 חודשים, ניתנה ל 14 חולי NAFLD. נצפה שיפור ביוכימי וירידה בעמידות לאינסולין, אך המחקר מוגבל באיכותו כי לא בוצעה ביופסיה לאחר הטיפול.


תרופות הפטו-פרוטקטיביות





  1. Ursodeoxycholic Acid-משפר זרימת המרה ומחליף חומצות מרה אנדוגניות הפטוטוקסיות. 4 מחקרים פתוחים נערכו בחולי NAFLD. בכולם נצפה שיפור אנזימטי. מספר החולים בכל המחקרים היה קטן יחסית. רק מחקר אחד בדק ביופסיות כבד לאחר הטיפול ומצא שיפור בהפטו-סטאטוזיס.


  2. N-Acetylcystein– אנטיאוקסידנט המעלה רמות גלוטטיון בהפטוציט. 11 חולי NAFLD טופלו והראו שיפור אנזימטי ללא מעקב היסטולוגי.


  3. Alpha-Tocopherol-ויטמין E– ידוע כאנטיאוקסידנט. במחקר שכלל 11 ילדים הסובלים מ- NAFLD נצפה שיפור אנזימטי לאחר 10 חודשי טיפול. מחקר נוסף, כלל 12 חולי NASH ע"ס ביופסיה ו 10 חולי NAFLD ללא ביופסיה. נצפה שיפור ברמות ALT רק בקרב הסובלים מ NASH. לא נצפה שיפור הסטולוגי משמעותי, באלה שעברו ביופסיה. ויטמין E הוריד רמות TGF-beta 1שהינו פרופיברוטי.


  4. Betaine– מרכיב נורמלי במעגל המטבולי של מטיונין, מעלה רמות S-adenosylmethionine, שהוכח כמונע הצטברות טריגליצרידים בכבד ומונע נזק כבדי במודל חולדה עם נזק כתוצאה מאלכוהול. החומר ניתן ל 10 חולי NAFLD למשך שנה כשרק 7 סיימו את המחקר: למרות שיפור אנזימתי לא היה שיפור במדדים ההסטולוגיים.


פרוגנוזה


עדין מוקדם מדי לדבר על פרוגנוזה שכן משך המעקב בסדרות גדולות פרוספקטיביות של חולי NAFLD קצר מדי. ברור, שחלק מהחולים יהנה ממהלך קל ובניגני יחסית בעוד אחרים יגיעו לאי ספיקת כבד סופנית. גיל מבוגר באבחנה, השמנה וסכרת מסוג 2 הינם גורמי סיכון לפרוגנוזה גרועה.


התקדמות לפיברוזיס דווחה ב- 43% מחולי NASH, ולשחמת הכבד ב 26%.



 


כווני טיפול עתידיים



על סמך הידוע כיום על NAFLD הרי שתרופות העתיד תהיינה מכוונות כנגד 5 מרכיבי הפתוגנזה:




  1. עיכוב העקה החמצונית ופראוקסידצית השומן בכבד. ניתן לנסות לצורך זה את ה Silymarin וה Alpha-Tocopherol (ויטמין E)


  2. מעכבי נזק אנדוטוקסי או ציטוטוקסי- פנטוקסיפילין, נוגדני .TNF-alpha, דקונטאמינצית מעי, soluble cytokine receptors .


  3. הגנת מאגרי ה ADP בתא הכבד.


  4. עכוב הפעילות האנזימטית של P450-cyp2E1/cyp 4A


  5. הקטנת מאגרי הברזל בכבד.


השתלת כבד- כמובן במקרים קשים במיוחד. NAFLD עלול לחזור ולהופיע לאחר ההשתלה עם מעבר מהיר מסטאטוזיס לסאטוהפטיטיס.



סיכום



NAFLD הינה מחלת הכבד השכיחה בעולם המערבי. עמידות לאינסולין ועקה חמצונית עומדים בבסיס הפתוגנזה. הכלי האבחנתי היעיל ביותר הינו ביופסית הכבד. הפרוגנוזה הטובה ביותר הינה כאשר התמונה ההסטולוגית הינה של סטאטוזיס בלבד, אך גם מצב זה יכול להתקדם לסטאטוהפטיטיס. עדין לא נמצא טיפול מספק ל NAFLD. ירידת משקל, פעילות גופנית וטיפול בגורמי הסיכון הינם הטיפול האופטימלי בינתיים. המחקר מתמקד במציאת תרופה יעילה למחלה.


A patient with abnormal liver hepatocellular enzymes (ALT, AST)





 




1. Angulo P, Lindor KD. Treatment of nonalcoholic fatty liver: present and emerging therapies. Semin Liver Disease 2001;21(1):81-7.


2. Angulo P. Medical Progress: Nonalcoholic Fatty Liver Disease
 N Engl J Med 2002; 346:1221-1231.


3. Alba AL, Lindor K, Review article:non-alcoholic fattu liver disease, Aliment Pharmacol Ther 2003;17:977-986.



 


 


 


 

פורסם בקטגוריה JC כללי , מאת מערכת אימד.

כתיבת תגובה