איבחון וטיפול ראשוני במחלת הפרקינסון – סקירה מתוך NEJM, חינם מתוך JC-451




פרקינסוניזים (Parkinsonism) הינה תסמונת מוכרת של הפרעה בתנועה.   מחלת הפרקינסון הינה הסיבה העיקרית לתסמונת פרקינסוניזם, והינה המחלה הניוונית של מערכת העצבים, השניה בשכיחותה לאחר מחלת האלצהיימר (Alzheimer).


בארה"ב, מוערך שמיליון בני אדם לוקים במחלה זאת, ובעולם כולו, כ-אחוז אחד מהאוכלוסיה מעל גיל 60 לוקה בפרקינסון.  לנוכח העלייה בתוחלת החיים, מוערך שמספר החולים, יוכפל בעוד 15 עד 20 שנה. 


מחלה זאת נדירה לפני גיל 40, ולאחר מכן, גם ההאירעות וגם ההימצאות של המחלה הולכים וגדלים.   מחלה זו נפוצה יותר בגברים מאשר בנשים, ומופיעה בכל הגזעים והקבוצות האתניות.    למרות שהטיפול הקיים מסוגל להפחית את תסמיני המחלה ואף לשפר איכות חיים ולהאריך את תוחלת החיים, ממשיכה מחלה זאת לגרום למוגבלת הולכת וגדלה ולתמותה.


מחלת הפרקינסון נגרמת מפגיעה בהולכה העצבית הדופמינרגית (Dopaminergic), שבגרעיני הבסיס, ה-basal ganglia.  בבדיקה פתולוגית יתגלה דלדול של תאי הצב הדופמינרגים שבחומר השחור הוא ה-Substencia nigra, ובשיירים של תאים אלו נמצא את גופיפי ה-לווי (Lewy).


יותר מעשרה גנים דומיננטים ורצסיביים (Dominant & recesive), זוהו עד כה כקשורים למחלת הפרקינסון, אך נדיר שמוטציה  (Mutation)בגן אחד היא הסיבה למחלה זו.  יתר על כן ל10 עד 15% מהלוקים בפרקינסון יש קרוב משפחה מדרגה ראשונה או שנייה, הלוקה במחלה זאת גם הוא.   עד כה לא זוהו גורמים סביבתיים הגורמים למחלת הפרקינסון.


 


אבחנת מחלת הפרקינסון, מתבססת על פגיעה עצבית שעיקרה מיעוט ואיטיות בתנועה, Bradi ו-א-קינזיה (Kinesia). וגם רעד כאשר הגפה במנוחה או התנגדות להנעה פאסיבית של המפרקים, הנקראת נוקשות או Rigidity, או שילוב של הכול.   הפרעות ביציבה נכנסות גם הן להגדרת המחלה, אך הללו מופיעות בשלב מאוחר יותר של המחלה, ואינן ספציפיות למחלה זאת.    קיימים ארבעה מופעים ראשונים נפוצים מחלת הפרקינסון: רעד, גפיים חלשות ומגושמות, גפה נוקשה וכואבת והפרעה בהליכה.


הרעד במחלת הפרקינסון הינו במנוחה ונעלם בתנועה מכוונת, ופעמים רבות מופיע בעת הליכה.   רעד במנוחה הינו כמעט וייחודי למחלת הפרקינסון.  אולם האבחנה קשה יותר כאשר הרעד אינו טיפוסי לדוגמא כזה המופיע בהושטת הידיים או בשימוש בידיים או לעיתים כאשר אין כלל רעד כפי שנמצא בחמישית מהלוקים ב פרקינסון.


רעד אחר אשר לעיתים מעורר חשד להופעת ה פרקינסון הוא הרעד השפיר או ה- Essential tremor,  ברעד זה, מדווחים החולים לרוב, על קושי בשתייה מכוס,  הרעד הוא סימטרי ולרוב מלווה גם ברעידות של הראש  וברעד בקול.   כאשר מחלת ה פרקינסון  גורמת לרעד בראש, אזי הרעד מופיע לרוב, בלשון, בלסת, ובסנטר, ולא כתנודות של הראש כולו.   הבדל נוסף המקל על האבחנה הוא הכתב אשר ברעד שפיר, גם הוא "רועד" וגדול ואילו ב פרקינסון הוא קטן ולא סדיר.    ולבסוף, נוקשות והאטה בתנועה אינם מאפיינים את הרעד השפיר.


 


הרעד ב פרקינסון מופיע בצד אחד בלבד בשלושת רבעי החולים, הוא מתואר לרוב כחולשה, אך מבחני הכוח האובייקטיבים לא מגלים חולשת יד או רגל.   לעומת זאת כאשר נבקש מהחולה להקיש במהירות עם אצבעו או לטופף ברגלו, נגלה איטיות בתנועה והפחתה בגודל התנועה.  התנועה העדינה נפגעת יותר מהתנועות הגסות.   כך שבתחילה ידווח החולה, על קושי בשימוש במכשירים וכיפתור הכפתורים.    תנועות חוזרות, נפגעות גם הן ועל כן צחצוח השיניים הופך לקשה יותר.


הנוקשות בפרקינסון נחוות בהקשר לכאב עמום וחוסר נחות, המעידים על קיומו של סינדרום מוסקולוסקלטאלי, ובעיקר בורסיטיס או טנדיניטיס (Bursitis Tendinitis),   ביד, היכול להתפתח ולהפוך לכתף קפואה או frozen Shoulder.


בשלבים הראשונים של המחלה, נראה האטה של ההליכה, גרירת כפות הרגליים, והקטנת הנפת היד בצד הפגוע, אשר יכולה להראות כמו חולשה של פלג גוף.   החולים מגלים קושי ביציאה ממכונית, בקימה מכורסאות עמוקות ובהסתובבות במיטה.


לעומת זאת, Shuffling gait, קפיאה ונפילות, נדירים בשלבים מוקדמים.    המרווח בין הרגלים תקין או קטן מהרגיל בלוקים בפרקינסון ולכן הליכה על בסיס רחב, מרמזת על אבחנה אחרת.


האבחנה של מחלת ה פרקינסון מבוססת על היסטוריה רפואית מפורטת ועל הבדיקה הגופנית.   אין בדיקות מעבדה או הדמיה אשר משמשים לאישור האבחנה.  בדיקת MRI של המוח או הדמיה אחרת, מוצדקת רק במקרים מסוימים, בעיקר בהפרעה בולטת בהליכה, וזאת בכדי לשלול מצבים אחרים,  אך אינה נדרשת בהופעה קלאסית של המחלה.


קיימות בדיקות הדמיה מתוחכמות יותר המשתמשות בSPECT עם סמנים מיוחדים, אך בדיקות אלו  נמצאות תחת מחקר.   ניסיון טיפולי עם לבודופה  כדי לאשר את האבחנה, הוצע בעבר, אך שיטה זו מוטלת בספק, בעיקר אם תסמיני המחלה קלים.


 


באבחנה המבדלת,  קיימים גורמים רבים  לפרקינסוניזם,  ביניהם רעלנים, זיהום במערכת העצבים המרכזית, נגעים מבניים במוח, הפרעות מטבוליות (Metabolic) והפרעות נוירולוגיות אחרות.   רוב הגורמים הללו נדירים, ובפועל כאשר קלינאי נתקל בפרקינסוניזים, קיימים שני מצבים עיקריים היכולים לגרום לכך, בנוסף למחלת ה פרקינסון.  אלו הם תופעות הלוואי מתרופות  ותסמונות ה-"פרקינסוניזם פלוס".   חשוב לזהות פרקינסוניזם הנגרם משימוש בתרופות,  בשל העובדה שמצב זה הפיך, גם אם תהליך זה יכול להמשך שבועות עד חודשים.   תרופות, אחראיות לחמישית ממקרי הפרקינסוניזם בקהילה. 


 אנטגוניסטים לדופאמין,  (Dopamine Antagonist) כמו תרופות נוירולפטיות, (Neuroleptic) קלאסיות ולא טיפוסיות, נוגדי בחילה וחסמי תעלות סידן מסוימים, יכולים גם הם לגרום לפרקינסוניזם.    תרופות אחרות כמו האמיודארון, החומצה הואלפרואית, וליתיום, גורמות לעיתים נדירות לתופעה זאת, במנגנון שאינו מובן.   כל התרופות הללו עלולות להחמיר את תופעות מחלת הפרקינסון ולכן הן אינן מומלצות לשימוש בלוקים בפרקינסון.


תסמונת ה-" פרקינסון פלוס", מתגלה בכרבע מהלוקים ב פרקינסוניזם. אז מקור התופעה בגורם אחר.   נחשוד בגורם אחר מ- פרקינסון כאשר נמצא נפילות חוזרות או דמנציה, מוקדם במהלך המחלה,  כמו גם בפרקינסוניזם סימטרי, הליכה על בסיב רחב, תנועות עיניים לא תקינות, סימן על שם בבינסקי, תת לחץ דם תנוחתי משמעותי, אצירת שתן ולבסוף, כאשר מופיעה מוגבלות משמעותית תוך 5 שנים מהופעת המחלה.    תסמונות הפרקינסון פלוס, מגיבות טוב פחות לטיפול האנטי פרקינסוני, ויש להן פרוגנוזה ירודה יותר מאשר למחלת ה פרקינסון האידיופאטית.  מומלץ להפנות ליועץ נוירולוגי בחשד למצבים אלו.


 


חשיבות התמיכה וההדרכה לאחר איבחון המחלה, הינה גבוהה עד מאוד.   על החולים לדעת שמהלך המחלה הינו ממושך ונמשך לעיתים עשורים מספר.   קצב ההתקדמות שונה מחולה לחולה,  וקיימות גישות רבות ושונות כדי להקל על התסמינים.  קבוצות תמיכה עם חולים במצב קשה יכולות להפחיד את המטופלים החדשים יותר מאשר לעזור להם.  יש להמליץ על פעילות גופנית הכוללת מתיחות, חיזוק שרירים סיבולת לב ריאה ותרגילי איזון.   למרות שאין תמיכה ליעילות הללו ממחקרים גדולים וממושכים.


 


אבחנת המחלה,  אינה מחייבת בהכרח התחלת טיפול תרופתי.  הטיפול יחל כאשר המטופל יבקשו, אם תסמיני המחלה מהווים מטרד, או כאשר המחלה גורמת למוגבלות.  


תכשירים יעילים לטיפול בהפרעת התנועה כוללים לבודופה (Levodopa)  אגוניסטים של דופאמין (Dopamine agonists) , אנטי כולינרגים (Anti Cholinergic) , אמאנטדין  (Amantadine) ומעכבי MAO-B סלקטיבים.  


 


למעט השוואה בין יעילות אגוניסטים שונים של דופאמין, לזאת של לבודופה,  לא קיים מידע מדויק על השוואת יעילות התכשירים,   מקובל שלאחר ה לבודופה , היעילות הגבוהה ביותר היא של האגוניסטים של דופאמין וכל שאר התרופות לאחר מכן.    ועל כן, האגוניסטים הם הטיפול הניתן בד"כ ראשון כאשר ההפרעה בתנועה הופכת למגבילה.   הנחיות קליניות חשובות מציינות שטיפול בלבודופה או באגוניסטים כקו ראשון הינו סביר.


הלבודופה,  כאמור הינה התרופה היעילה ביותר, ומביאה לשיפור של 40-50 אחוזים בתפקוד היומי ובתסמיני המחלה, בהשוואה לשיפור של 30% ע"י האגוניסטים.    משלב של לבודופה  יחד עם מעכב קרבוקסילאז פריפרי (Peripheral Carboxylase) , כמו ה – קרבידופה (Carbidopa), המפחית את פירוק התרופה מחוץ למוח,  קיים בתכשירים שונים.


 


סיבות רבות לכישלון טיפולי וביניהן, מינון נמוך מידי או שימוש למשך זמן קצר מידי, או אינטראקציות עם תרופות אחרות כמו נוגדי בחילה או אנטי פסיכוטיים.    ניסיון טיפולי בלבודופה  הניתן במינונים עולים עד ל-1000- מ"ג  ליום למשך שלושה חודשים לפחות או עד להופעת תופעות לוואי מגבילות של הטיפול,  נדרש, בטרם נוכל לקבוע כישלון טיפולי.  


 


 מכיוון שהעדר תגובה ללבודופה  מופיע רק בעשירית מהלוקים ב פרקינסון,  כשלון תרופתי מעיד על קיומה של מחלה אחרת או על טיפול במינון או למשך זמן לא מספיק. ומעיד גם על סיכוי מופחת לתועלת בטיפול תרופתי או ניתוחי אחר.


 


האגוניסטים לדופאמין אמנם יעילים פחות מה לבודופה  , אך שכיחות תופעות הלוואי נמוכה  בהרבה, בארבע, חמש השנים הראשונות לטיפול,   בעיקר באלו המקבלים טיפול זה כטיפול יחיד.   אולם, לאחר מספר שנים, עם התקדמות התסמינים, נדרש פעמים רבות להוסיף לטיפול לבודופה.   הטיפול באגוניסטים של דופאמין, אסור בלוקים בדמנציה בשל נטייתו לגרום להזיות.


האגנוסטים הישנים של דופאמין היו מבוססים על ארגוט ביניהם הברומוקריפטין והפרגוליד.   תכשירים אלו, גורמים לעיתים נדירות לפיברוזיס של קרומי הריאה הלב והרטרו פריטונאום.


 


פרגוליד, מגביר את הסיכון להפרעה מסתמית.    בהתחשב בסיכונים אלו,   מומלצים לשימוש האגוניסטים שאינם מבוססים על ארגוט כמו הפראמיפקסול וה- רופינרול (ropinirole) הידועה בשם המסחרי  REQUIP


 


הטיפול הניתוחי, כולל טאלאמוטומי(Thalamotomy)  וגירוי טאלאמי (Thalamic)עם אלקטרודה המושתלת בעומק, יעיל בטיפול ברעד ה פרקינסוני, כאשר הרעד חמור ואינו מגיב לטיפול תרופתי.    פלידוטומיה,  (Palydotomy)וגירוי עמוק ע"י אלקטרודה, יכולים לשפר את כל מרכיבי מחלת ה פרקינסון כאשר התרופות גורמות לתופעות לוואי שאינן נסבלות.   מכיוון שאין מקום לניתוח במחלה בשלב מוקדם ובשל עלותה וסיבוכיה, אין הניתוח נועד לטיפול במחלה בשלביה הראשונים.


 


חוסר ודאות קיים לגבי מספר חלקים בטיפול ביניהם, יעילות הטיפול הנוירופרוטקטיבי (Neuro Protective) ,  למרות שקיימים רמזים ממספר מחקרים קטנים לגבי יכולת חומרים אלו לעכב את התפתחות המחלה. אין החלטה ברורה גם לגבי מועד תחילת הטיפול ב לבודופה,  כנראה שטיפול זה גם פוגע בתאי העצב עצמם ועל כן יש לדחות את תחילת הטיפול ככל האפשר כדי למנוע פגיעה זאת.  


 אולם השערה זאת הוכחה רק בניסויים בתנאי מעבדה ולא בניסויים בחולים ובהשוואה לפלציבו.   ולבסוף בחירת הטיפול הראשוני אינה ברורה גם היא, האגוניסטים לדופאמין, מזיקים פחות לתנועה, אך גם מועילים פחות מאשר ה לבודופה, תופעות הלוואי של תרופות אלו כוללות ישנוניות, הזיות, קפיאה בעת הליכה ובצקת קרסוליים.  ואילו איכות החיים אינה שונה בין המטופלים באגוניסטים בהשוואה ל לבודופה.   ולנוכח כל הללו, בחירה בכל אחד משתי קבוצות תכשירים אלו הינה סבירה.


 


נסכם:  נוכחות רעד אסימטרי במנוחה, נוקשות ובראדיקינזיה הינה מאפין קלאסי של מחלת הפרקינסון בתחילתה.  אם לא קיימים סימנים נוירולוגיים אחרים שאינם תואמים לאבחנת מחלת ה פרקינסון והמצב אינו נגרם כתופעת לוואי של תרופות שהחולה נוטל, אזי ניתן לקבוע את האבחנה בודאות, ללא כל צורך בבדיקות נוספות.   מומלץ להדריך את המטופל לגבי מחלתו, ולהפנותו למספר אתרים רלבנטיים באינטרנט, כמו זה של איגוד הפרקינסון האמריקאי או של כוכב הקולנוע האמריקאי מייקל ג'יי פוקס (Michael J. Fox).   בנוסף יש להמליץ על פעילות גופנית קבועה.  למרות שאין הוכחה שפעילות זאת יכולה להאט או לעצור את התקדמות המחלה.   כאשר תסמיני המחלה קלים, הטיפול התרופתי אינו הכרחי. 


כאשר התסמינים פוגעים כבר בתפקוד, יש לדון עם החולה על היתרונות והחסרונות בטיפולים התרופתיים השונים.   ואם אין למטופל העדפות מיוחדות, וגילו פחות מ-70 שנה ותפקודו הקוגניטיבי תקין, ממליצים המחברים על אגוניסט לדופאמין שאינו ארגוט וזאת בשל הסיכון הנמוך להופעת תופעות לוואי מוטוריות בחמש השנים הראשונות לטיפול.    לבודופה הינו תחליף סביר ופוטנטי יותר,   אם השפעת האגוניסט במינון מקסימלי, אינה מספקת, ניתן להוסיף לטיפול לבודופה.


 


Diagnosis and Initial Management of Parkinson's Disease, John G. Nutt – NEJM, september 2005


 


 

כתיבת תגובה