יעילות חיסונים נגד שפעת בקשישים: סקירה מתוך ה-LANCET במסגרת JC-451

במהלך ארבע העשורים החולפים, חיסונים שימשו להפחתת השפעות השפעת בקשישים.  בשנת 2000, 40 מתוך 51 מדינות מפותחות ממליצות על חיסונים עבור קשישים בני 60 ויותר, ובשנת 2003 290 מיליון מנות חיסון הופצו בעולם.  על פי מרכזים לבקרת מחלות, מטרת החיסון העיקרית בקשישים הנה הפחתת הסיכון לסיבוכים בפגיעים ביותר.  ככאלה, הם מגדירים שתי קבוצות בעדיפות גבוהה – קשישים בני 65 או יותר, ודרי מוסדות.  בעבר פורסמו שתי סקירות על השפעות חיסונים נגד שפעת בקשישים.  הראשונה נעשתה לפני יותר מעשור, ובשניה ישנן מספר חולשות מתודולוגיות – למשל צירוף מחקרים עם דגם שונה – והיא מכילה רק 15 מחקרים.  מטרת המחקר נוכחי הייתה להעריך את המחקרים שעסקו ביעילות חיסונים נגד שפעת בקשישים מעל גיל 65. 


שיטת חיפוש:


כותבי המאמר חיפשו במאגרי מידע אלקטרוניים (כולל Medline, EMBASE, Cochrane) עד סוף שנת 2004 מחקרים בודדים וסקירות שפורסמו בכל שפה.


הוכללו ניסויים אקראיים, ומחקרי cohort ו case-control, המעריכים יעילות חיסון כלשהו נגד שפעת, בקשישים בני 65 או יותר.  נכללו מדגמים לא אקראיים על מנת להגביר את רלבנטיות הסקירה להחלטות של בריאות הציבור.  לא נכללו מחקרים של קשישים עם מחלות כרוניות ספציפיות.


 שיטות:


כותבי המאמר העריכו את איכות המחקרים ואת מידת ההטיה על פי מדדים קבועים מראש.  כמו כן העריכות את התוצאות הבאות:  שפעת מוכחת ע"י בידוד הנגיף, סרולוגיה או בדיקות מעבדה אחרות; מחלה דמוית שפעת שארעה בחורף או בזמן מגפת שפעת; דלקת ריאות; אשפוזים בשל סיבוכים של מחלת השפעת או מחלה דמוית שפעת; ותמותה כוללת.


  לא נכלל מידע על סרולוגיה בהיעדר סימפטומים, כיוון שהמטרה הייתה להעריך עדות להשפעת החיסון על בריאות הציבור.


ניתוח סטטיסטי:


צירוף המידע לקבוצות נעשה על פי הגדרות של חשיפה, אוכלוסיות ותוצאות.  עבור כל קבוצת מחקרים נערך ניתוח נתונים בתוך אותה קטגוריה.  


המחקרים קובצו לפי סביבת הניסוי (קהילה או מוסד) ולפי רמת הנגיף (level of viral circulation) והתאמת החיסון (vaccine matching).  נעשה ריבוד נוסף לפי מתן מקביל של חיסון לדלקת ריאות פנומוקוקלית (Pneumococcal polysaccharide vaccine – PPV) ולפי סוגים שונים של חיסון נגד שפעת.


 


תוצאות:


נכלל מידע מ- 64 מחקרים (96 מערכות מידע).  מחצית ממערכות המידע דיווחו על וירוס A/H3N2, 4% על וירוס B, 1% על וירוס A/H1N1, 1% על וירוס A/H2N2, ו- 7% על וירוסים A/H3N2 ו- A/H1N1 בו-זמנית.  שאר מערכות המידע, 37%, לא סיפקו מידע על תת-הסוגים.  כל מחקרי ה- cohort השוו את החיסון להיעדר חיסון.  בניסויים אקראיים ההשוואה הייתה לפלסבו.


29 מחקרי cohort במוסדות עם ממוצע זמן מעקב של 3.5 חודשים כללו 34,000 תצפיות.  האוכלוסיה בכמחצית מהמקרים הייתה בגילאי 75 ויותר, עם מחלות כרוניות רבות ורמה גבוהה של סיעודיות.  אולם, לעתים רחוקות היה דיווח של confounding factors  אפשריים (גיל, מין, עישון, מצב כרוני) לפי חשיפה לחיסון, דבר שאינו מאפשר תיקון confounding.


מבין 40 מאגרי המידע, 29 נאספו בזמן התפרצויות או תקופות של סירקולציה גבוהה של הנגיף.  ב- 26 תת סוג נגיף השפעת זוהה בוודאות ( A/H3N2 ב- 23 מתוכם(.  סירקולצית נגיף אומתה ע"י בידוד, ע"י עליה בטיטרים של נוגדן, או ע"י תצפית של מגפת מחלה דמוית שפעת במוסד בזמן של סירקולציה של נגיף שפעת בקהילה סביב.  יחס גבוה של מקרים שסווגו כמחלה דמוית שפעת היו ככל הנראה מקרי שפעת.


 21 מאגרי מידע מ- 17 מחקרים סיפקו מידע לגבי התאמה של תוכן חיסון עם סירקולצית נגיפי שפעת.  לכן קובצו הניתוחים ע"פ סירקולצית נגיף והתאמת חיסון.


היעילות הכוללת של חיסונים במניעת מחלה דמוית שפעת הייתה 23% כשהייתה התאמה טובה של חיסון ולא שונה משמעותית מהיעדר חיסון כשהתאמה הייתה נמוכה או לא ידועה.  לא היה קשר בין כיסוי חיסון ו"שיעור התקפה"- attack rate של מחלה דמוית שפעת.


יעילות חיסונים במניעת שפעת מוכחת נבחנה רק ב- 7 מערכות מידע ולא הייתה משמעותית.  יעילות החיסונים במניעת סיבוכים הוערכה ב- 14 מערכות מידע; חיסונים עם התאמה טובה מנעו ביעילות דלקת ריאות (46%) ואשפוזים בשל שפעת או דלקת ריאות (45%), בעוד אלו עם התאמה נמוכה או לא ידועה, לא מנעו.


לחיסון הייתה השפעה משמעותית על מניעת תמותה משפעת או דלקת ריאות ב- 20 מערכות מידע.  החיסון היה יעיל אם הייתה לו התאמה טובה בלבד, אולם ממצא זה מבוסס על מאגר מידע קטן.  יעילות נגד תמותה כוללת הוערכה רק במחקר יחיד וקטן, והייתה משמעותית (60%).


ב- 11 מאגרי מידע הכוללים 27,000 תצפיות, נמדדו השפעות החיסונים ב- 350 מוסדות בזמן סירקולציה נמוכה של הנגיף.  החיסונים מנעו מחלה דמוית שפעת (33%), אבל לא שפעת.  זוהו מספר קטן של מאגרי מידע שהעריכו יעילות חיסונים במניעת סיבוכים.  ארבעה מאגרי מידע משני מחקרים בזמן סירקולציה נמוכה של הנגיף והתאמה מועטה של החיסון דיווחו על יעילות של 65% במניעת דלקת ריאות.  בתקופות של סירקולציה נמוכה של הנגיף, החיסונים מנעו אשפוזים בשל דלקת ריאות או שפעת (68%), אולם אחד המחקרים היה בעל סיכון גבוה להטיה.  לאותו מחקר היה משקל גדול בניתוח יעילות נגד תמותה משפעת ודלקת ריאות.


זוהו 20 מחקרי cohort של קשישים הדרים בקהילה, הכוללים יותר מ- 3 מיליון תצפיות, עם זמן מעקב ממוצע של 5 חודשים.  הניתוח חולק ל- 5 השוואות.


ההשוואה הראשונה הראתה כי בקרב קשישים בקהילה (מעל מיליון תצפיות), חיסונים מוחלשים נגד שפעת לא היו יעילים במניעת שפעת, מחלה דמוית שפעת, או דלקת ריאות.


 8 מאגרי מידע (780,000 תצפיות) התייחסו ליעילות חיסון במניעת אשפוזים בשל שפעת או דלקת ריאות; חיסונים עם התאמה טובה מנעו אשפוזים מסיבות אלו (26%), אך לא מסיבות לבביות.  תמותה ממחלה נשימתית לא הושפעה משמעותית.


בהשוואה השניה, הוערכה יעילות חיסונים מוחלשים נגד שפעת בקשישים בקהילה אשר נמצאים בסיכון לסיבוכים השפעת.  7 מאגרי מידע מ- 6 מחקרים היו רלבנטים.  ההשפעה המשמעותית היחידה הייתה על תמותה כוללת.


בהשוואה השלישית, בחנו יעילות חיסונים מוחלשים בקשישים בריאים בקהילה.  בקבוצה זו היו 6 מחקרים שתרמו מאות אלפי תצפיות, אולם רוב התוצאות הוערכו ע"י מחקר אחד.  התוצאות העיקריות היו יעילות החיסונים במניעת אשפוזים בשל שפעת או דלקת ריאות (50%) והיעדר השפעה על תמותה כוללת.


 


בהשוואה הרביעית, הוערכה יעילות חיסונים מוחלשים בקשישים בקהילה לאחר תיקון עבור confounder (מעל מיליון תצפיות מ- 7 מחקרים).  החיסונים השפיעו משמעותית על תמותה כוללת (47%), אשפוזים בשל שפעת או דלקת ריאות (27%), מחלה נשימתית (22%) ומחלה לבבית (24%).


בהשוואה החמישית העריכו את יעילות חיסונים וירוזומלים בקשישים בקהילה.  לחיסונים אלו לא הייתה כל השפעה על תמותה כוללת, אבל חיסון עם התאמה טובה מנע מחלות דמויות שפעת ואשפוזים במהלך שנה של סירקולציה נמוכה של הנגיף.  תוספת PPV לא שיפרה משמעותית את יעילות חיסוני השפעת.


 


מתוך עשרה מחקרי case-control, ב- 5 העריכו את השפעות החיסונים המוחלשים על קשישים בקהילה, ב- 3 הסתכלו על מתן מקביל עם PPV, ובאחד העריכו את השפעת חיסון מוחלש עם PPV כאדג'ובנט על קשישים במוסד.  כיוון שכל המחקרים תיקנו תוצאות עבור confounding factors, הניתוח נעשה ב- 5 רבדים, תוך ניתוח כל רובד ע"פ סירקולצית נגיף והתאמת חיסון.


 


לפני הההתאמה, חיסונים מוחלשים נגד שפעת היו קשורים לסיכון מוגבר לאשפוז בשל מחלות נשימתיות, ולא היתה מניעה של אשפוזים בשל שפעת ודלקת ריאות בקשישים בקהילה, או השפעה על תמותה משפעת או דלקת ריאות.  אך לעומת זאת, לאחר תיקון המשתנים לאוכלוסיה, ,החיסונים אכן הפחיתו את הסיכון לתמותה משפעת ודלקת ריאות (265), ומנעו אשפוזים בשל שפעת ודלקת ריאות ובשל מחלות נשימתיות (29%).  בדומה, לפני תיקון, חיסונים מוחלשים בתוספת PPV בקשישים בקהילה לא מנעו אשפוזים בשל שפעת ודלקת ריאות, אולם לאחר תיקון נמצאו כיעילים וכמונעים סיבוכים אלה.


זוהו 5 ניסויים אקראיים שפורסמו במשך ארבעה עשורים וכללו 5000 תצפיות.  בהינתן טבעם ההטרוגני של החיסונים שנבדקו, הסביבה, זמן מעקב ותוצאות מוגדרות, לא ניתן להסיק מסקנות מוצקות.  על סמך תוצאות של מטה-אנליזה של שני מחקרים, חיסונים מוחלשים יעילים יותר לעומת פלסבו בקרב קשישים בקהילה במניעת מחלה דמוית שפעת בזמן סירקולציה גבוהה של הנגיף (43%).  כמו כן החיסונים היו יעילים ב- 58% במניעת שפעת.


דיון:


הממצאים הראו כי יעילות חיסונים נגד שפעת בקשישים הנה מצומצמת, באופן בלתי תלוי בתוצאות, באוכלוסייה ובצורת המדגם.  לאור השונות בהיארעות השפעת ובהשפעותיה, נבנה מספר רב של השוואות על מנת להפחית למינימום הטרוגניות בין מחקרים.  אף על פי כן נותרה הטרוגניות משמעותית בין המחקרים אשר יכולה להיות מוסברת רק חלקית על ידי שיטות מחקר שונות, איכות מתודולוגית, מסגרת המחקר, סירקולצית הנגיף, סוגי חיסון, גיל, אוכלוסייה וגורמי סיכון.


 


 ייתכן וההטרוגניות הנותרת הנה תוצאת צורת תפוצתם הבלתי צפויה של נגיף השפעת ומחלה דמוית שפעת וההטיה הנוצרת על ידי מחקרים לא אקראיים.  מחקרי ה cohort שנכללו נגועים בהטית בחירה –  selection bias; הסכמה לקבלת חיסוני שפעת קשורה למספר גורמים (חשש מהשפעות לא רצויות, תפישת איום המחלה, גורמים חברתיים וכלכליים, השכלה, מצב בריאותי) ולכן – גם לתוצאות.


 ואכן, לאחד ממחקרי ה cohort היו קשיים בהשגת כיסוי מספיק בקרב אלו שנזקקו לכך.  הסכמה לקבלת חיסונים והטית הבחירה הנובעת מכך הם ההסבר הסביר ליעילות הגבוהה של החיסונים נגד שפעת במניעת תמותה כוללת.  דוגמא נוספת של ההשפעה האפשרית של הטיה כזו הנה היעילות הנראית בקרב קשישים בקהילה.  באוכלוסייה זו, החיסונים נראים בלתי יעילים במניעת שפעת, מחלה דמוית שפעת, דלקת ריאות, אשפוזים, או תמותה ממחלות נשימתיות, אולם הם יעילים במניעת אשפוזים בשל שפעת ודלקת ריאות ובמניעת תמותה כוללת.  לא ניתן להתעלם מהעובדה שהבדלים אלו הנם תוצאה של היעדר שוויון במצב הבריאותי הבסיסי ומהבדלים שיטתיים אחרים בין קבוצות המשתתפים.  עדות מניסויים אקראיים, בהם הטיה כזו מופחתת למינימום, הנה מועטה.  לצערנו, בשל ההמלצות הגלובליות לחיסון נגד שפעת, לא ניתן מסיבות אתיות לבצע ניסויים אקראיים עם פלסבו, על מנת להבהיר את השפעות החיסונים נגד שפעת.


יהיו אשר יהיו גורמי השונות הנצפית, כותבי המאמר מאמינים כי ההחלטה לחסן נגד שפעת לא יכולה להיעשות על בסיס התוצאות ממחקרים יחידים, אלא היא צריכה להיעשות על בסיס כל המידע הזמין.  המסקנות ממחקרים שנעשו בקרב אנשים הדרים במוסדות שונות ממסקנות ממחקרים שנעשו בקהילה.  בעוד מחקרים בקרב דרי מוסדות מצביעים לעתים קרובות על טבעם המאולתר של המאמצים לבחון את השפעת החיסונים במהלך מגיפה במספר אתרים בו זמנית, האוכלוסייה בדרך כלל עקבית יותר מאשר בקהילה:  החולים מבוגרים יותר, עם חשיפה דומה לנגיפים ורמות סיכון דומות.


 למרות הטרוגניות והערכת יתר של ההשפעות כתוצאה מדגם המחקר, ניתן לראות מידה של יעילות, כאשר לחיסונים יש מעט השפעה על מחלה דמוית שפעת, אולם השפעה רבה יותר על סיבוכיה.  ממצא זה מלמד כי שליטה בעזרת חיסון הנה אפשרית.


יעילות חיסונים בקהילה, לעומת זאת, הנה מועטה, באופן בלתי תלוי בתיקון עבור הבדלים שיטתיים בין מקבלי חיסונים ואלו שאינם מחוסנים.  ייתכן וההבדל טמון בקשיים בהשגת כיסוי טוב באלו שזקוקים לכך, או בהשפעת חומרים אחרים על דילול חיסונים נגד שפעת (חומרים אלו גורמים מחלה דמוית שפעת, קלינית בלתי ניתנת להבדלה משפעת).


 ישנן הוכחות אמפיריות לשני הדברים: הסכמה שונה ללקיחת חיסונים באותה אוכלוסייה קשורה לגיל, מין, ומצב בריאותי, וישנה השפעה נמוכה על מחלה דמוית שפעת, גם בתקופות של תפוצה גבוהה של נגיף השפעת, אז היחס בין מקרי מחלה דמוית שפעת הנגרמים מנגיף השפעת והתועלת מהחיסון הנם הגבוהים ביותר.


על בסיס תצפיות אלו, נראה כי המאמצים צריכים להיות מכוונים בהשגת כיסוי נרחב של החיסון במוסדות במשולב עם הערכה שיטתית של מדיניות כזו.  דרך אפשרית אחת לשיפור מדיניות זו יכולה לכלול חיסון מטפלים במאמץ להקטנת ההדבקה.  יש להעריך את השפעת חיסון גם באוכלוסיות בסיכון גבוה.


לבסוף, השקעה בפיתוח חיסונים טובים יותר מהקיימים צריכה להיות קשורה להבנה טובה יותר של הגורמים והדפוס של מחלה דמוית שפעת באוכלוסיות שונות.  שותפות זו יכולה להיות ראשיתה של שיטה מקיפה ויעילה לשליטה על זיהומים של דרכי הנשימה, בהסתמך על מספר התערבויות מניעתיות הלוקחות בחשבון את טבעה רבת הגורמים של מחלה דמוית שפעת ואת ההקשר שלה (היגיינה, תברואה).


 


הערת המערכת: נסב את תשומת לבכם לראיון בנושא זה אותו קיימנו במגזין 448 עם פרופ' ינון אשר ניתן להאזיו/לצפות גם דרך האתר, וכן את הערתו החשובה של פרופ' איתן רובינשטיין בסקירה על שפעת העופות, אשר הופיעה המגזין 450 לפיה יש כיום חשיבות מיוחדת לביצוע החיסון נגד שפעת, שכן חיסון זה עשוי למנוע אפשרות של הכלאה בין וירוס שפעת העופות ווירוס השפעת הרגיל, הכלאה שעלולה ליצור זן אלים במיוחד.

כתיבת תגובה