אוסטאופורוזיס – סקירה מתוך ה-LANCET , גליון 367 מאת קופר, חינם מתוך JC-468

אוסטאופורוזיס מהווה בעיית רצינית של בריאות הציבור.  בעשור האחרון חלו התפתחויות בהבנת האפידמיולוגיה, הפתופיזיולוגיה והטיפול, שיתוארו בקצרה במאמר זה.  ההערכה הקלינית וההחלטות הטיפוליות מתפתחות מהחלטות על בסיס צפיפות העצם, לשימוש באלגוריתמים של סיכון לשברים ע"פ גורמי סיכון בשילוב מדידות צפיפות עצם, ואף סמנים ביוכימיים של שחלוף עצם.  ביספוספונאטים יישארו ככל הנראה הטיפול העיקרי, אולם יש צורך בהבנת המידה האופטימלית של עיכוב שחלוף עצם ומשך הטיפול.  ייסקרו בקצרה גם גישות אבחנתיות וטיפוליות אחרות, כולל חומרים ביולוגיים.


 




מודעה

אפידמיולוגיה


אוסטאופורוזיס הנה מחלת שלד המאופיינת על ידי מסת עצם נמוכה, עלייה בשבירות העצם ונטייה לשברים.  זוהי בעיה חשובה של בריאות הציבור בשל תוצאות השיעור המצטבר של שברים; באוכלוסיות לבנים, למחצית מהנשים וחמישית מהגברים מעל גיל 50 יהיה שבר אוסטאופורוטי בשארית חייהם. 


שברי אגן, חוליות, ואמה נחשבו תמיד כשברים אוסטאופורוטים אופייניים.  אולם, השפעת אוסטאופורוזיס על השלד הנה מערכתית; מחקרים הראו כי יש סיכון מוגבר לכל סוגי השברים באנשים בעלי צפיפות עצם נמוכה, וכי מבוגרים הסובלים משבר נמצאים בסיכון גדול לשבר נוסף מסוג אחר.  ברחבי העולם, אנשים קשישים מהווים את קבוצת הגיל הגדלה במהירות ומספר השברים השנתי צפוי לעלות באופן משמעותי עם הזדקנות האוכלוסייה. 


שברי ירך הם התוצאה ההרסנית ביותר של אוסטאופורוזיס; הם דורשים אשפוז וגורמים לנכות ותמותה.  רוב שברי הירך מתרחשים לאחר נפילה; רובם המכריע בנשים, ובאנשים מעל גיל 50.   שכיחות שברי ירך עולה באופן אקספוננציאלי עם הגיל.


 ישנה שונות רבה בשיעורי שברי ירך בין אוכלוסיות שונות. השיעורים המתוקנים לגיל הגבוהים ביותר הם באוכלוסיות סקנדינביות וצפון אמריקאיות, והנמוכים ביותר בארצות דרום אירופאיות ובאוכלוסיות אסיאתיות ולטינו-אמריקאיות; כמו כן השיעורים נמוכים יותר באזורים כפריים לעומת עירוניים.  העלייה המשמעותית עם הגיל בשיעורי שברי ירך נובעת מירידה קשורה בגיל במסת העצם בפמור הפרוקסימלי ועלייה בנפילות.


האפידמיולוגיה של שברים בחוליות התבהרה עם התפתחות הגדרות אוניברסליות ומחקרי אוכלוסייה גדולים.  השונות גיאוגרפית בשכיחות והיארעות של שברי חוליה קטנה מזו של שברי ירך.  רק כשליש משינויי החוליה הנראים ברנטגן מגיעים לטיפול מומחה ופחות מ- 10% מסתיימים באשפוז.  במקרים המזוהים רפואית, יש נכות מכאב וקיפוזיס.  רק כרבע משברי החוליה נגרמים מנפילות, ורובם נובעים מפעילויות שגרתיות כהתכופפות או הרמת חפצים קלים.  שכיחות שברי חוליות גבוהה בגברים כמעט כמו בנשים.


לשברי שורש כף יד יש דפוס שונה משברי ירך וחוליות.  יש עלייה בשכיחות בנשים לבנות בגיל 45 עד 60, ולאחריה עלייה מתונה.  רוב שברי שורש כף יד מתרחשים בנשים, כמחצית מהם בנשים מעל גיל 65.  השכיחות בגברים נמוכה ואינה עולה הרבה עם הגיל.


חולים עם כל סוג של שבר אוסטאופורוטי נמצאים בסיכון גבוה לשברים נוספים באותו אזור ולשברים באתרים נוספים. 


התוצאות השליליות של שבר אוסטאופורוטי מתחלקות לשלוש קטגוריות:  תמותה, תחלואה, ועלות.  השפעת שברים על שרידות תלויה בסוג השבר.  שברי ירך הם החמורים ביותר, עם עלייה בתמותה של עד20% בשנה לאחר השבר.  רוב מקרי המוות אינם קשורים ישירות לשבר אלא נובעים ממחלות כרוניות המובילים הן לשבר והן למוות המוקדם. 


פתופיזיולוגיה


שברים אוסטאופורוטים נובעים משילוב של היחלשות העצם ועליה בשיעור הנפילות.  למרות שצפיפות העצם עדיין משמשת להערכה הטובה ביותר של חוזק העצם בבדיקות שגרה, מאפיינים נוספים תורמים לחוזק העצם, כלל מקרוארכיטקטורה ומיקרוארכיטקטורה של העצם, הרכב מטריקס ומינרלים, הצטברות נזקים, וקצב שחלוף העצם.


  מסת העצם של מבוגר הנה תוצאה של מסת שיא של העצם המצטברת במהלך חיים עוברים, ילדות, והתבגרות, ושל שיעור איבוד העצם לאחר מכן.  למרות שגורמים גנטיים תורמים רבות למסת שיא של העצם, גורמים סביבתיים משנים את הדפוס הגנטי של צמיחת השלד.  איבוד עצם מתרחש כתוצאה מחסר אסטרוגן בנשים פוסטמנופאוזליות, כמו גם במנגנונים קשורים לגיל שאינם תלויים באסטרוגן (כדוגמת היפרפאראתירואידיזם משני והפחתה בעומס מכני).  ברמה התאית, איבוד עצם  מתרחש בשל חוסר שווי משקל בין פעילות אוסטאוקלסטים ואוסטאובלסטים, כאשר לחסר אסטרוגן תפקיד בפתופיזיולוגיה. 


הערכת הסיכון לשברים


מאז 1994, האבחנה העיקרית לאוסטאופורוזיס הייתה הערכת צפיפות העצם, כאשר הסף האבחנתי המקובל של T score פחות מ- 2.5- התבסס על תוצאות מחקרים קליניים רבים.  אולם צפיפות נמוכה של עצם לבד לא אומרת שלאדם יהיה שבר.  למרות שברור כי הסיכון לשבר עולה באופן חד עם ירידה בצפיפות העצם, נראה כי הערכת הסיכון לשבר והחלטות התערבותיות צריכות לכלול את כל היבטי הסיכון.  בשל כך ניתוח ארגון הבריאות העולמי את כל המחקרים בהם היה מידע על גורמי סיכון קליניים, צפיפות עצם ושכיחות שברים.  על בסיס מידע זה, זוהו מספר גורמי סיכון שאינם תלויים בצפיפות העצם: היסטוריה של שבר, שימוש בסטרואידים, סיפור משפחתי של שברים, עישון, צריכת אלכוהול, ומשקל גוף נמוך.  השימוש המשולב בגורמי סיכון אלו יחד עם גיל וצפיפות עצם במודלים רבי משתנים מאפשר ניבוי שברי ירך ושברים אחרים.  סף ההתערבות של דרכים שונות להילחם באוסטאופורוזיס יכול להיגזר עם שימוש במודלים כלכליים.  השימוש הנרחב של אלגוריתמים המבוססים על הערכת סבירות לשבר לפי גורמי סיכון קליניים ומדידות צפיפות עצם לפי הצורך, תגביר את יכולת הטיפול ע"פ יעילות כלכלית.


קיימים מספר סמנים ביוכימיים בדם ובשתן, המהווים שיטות לא חודרניות וזולות להערכת שיעורי יצירת וספיגת עצם.  אולם כמו בכל טכנולוגיה חדשה, לא נקבע מיקומם המדויק של סמנים אלו בגישה הקלינית לאוסטאופורוזיס.


 הסמנים הנפוצים ביותר הם פוספטאזה בסיסית ספציפית לעצם וחלק של פרוקולגן 1, שהם סמנים ליצירת עצם, ופפטידים בסרום או בשתן של קשרי קולגן, שהם סמנים לספיגת עצם.  החסרונות של סמנים אלו כוללים את האינדיקציה שלהם לשחלוף עצם כל גופי ושונות יומיומית.  למרות חסרונות אלו, הם יכולים לעזור בלמידת פתוגנזה של אוסטאופורוזיס, ניבוי הסיכון לשברים באופן בלתי תלוי באיבוד עצם ובניבוי וניטור תגובה לטיפול.  ממצאים מצביעים על כך כי גישה המשלבת צפיפות עצם, גורמי סיכון קליניים, וסמנים לשחלוף עצם יכולים לשפר ניבוי שברים.


טיפול


כיוון שרוב השברים מתרחשים כתוצאה מנפילות, ישנה חשיבות להפחתת הסיכון לנפילות.  למרות שאין מחקרים המראים כי דרכים להפחתת שיעור נפילות מפחיתים שברים, שימוש במגיני ירך להפחתת השפעת נפילות הוכח כיעיל באנשים בסיכון גבוה, למרות בעיית היענות.  הטיפולים התרופתיים מתחלקים ע"פ מנגנון פעולתם לחומרים נוגדי ספיגה וחומרים אנבולים.  טיפולים נוגדי ספיגה כוללים סידן, ויטמין D, טיפול הורמונלי, ביספוספונטים, מודלטורים סלקטיבים של הקולטן לאסטרוגן, וקלציטונין.


נוגדי ספיגה


סידן וויטמין D משחקים תפקיד נפרד בפיזיולוגיה של העצם, אולם מחקרים רבים בחנו שילובים שונים של טיפולים אלו וההשפעה היחסית של כל אחד אינה ברורה.  תוספת סידן לבד מספקת השפעות קטנות על צפיפות עצם בשלב הפוסטמנופאוזלי ויכולה להפחית קצת שיעורי שברים.  רמה נמוכה של ויטמין D קשורה לצפיפות עצם נמוכה, שחלוף גבוה, ושיעור מוגבר של נפילות ושברי ירך בקשישים, אולם הבדלים בריכוזי בסיס של ויטמין D מקשים על השוואות בין מחקרים.


מספר מחקרים בדקו השפעת אחד החומרים או שילוב של שניהם על שברים באוכלוסיות שונות.  המחקרים המתוארים הראו הפחתה של 25-45% בסיכון לשברים.


 המחקרים מצביעים על כך כי לסידן לבד או בשילוב עם ויטמין D ישנה השפעה קטנה על סיכון לשברים, וכי ויטמין D יעיל יותר בנשים עם חסר.  עדיין לא ברור האם לכל חומר לבד או בשילוב יש תפקיד משלים, כלומר האם הם נחוצים להשפעה נוגדת השברים של כל טיפול אוסטאופורוזיס או שהם מגבירים את פעילות הטיפול.  מחקר ה- Womens Health Initiative הראה כי תתכן השפעה סינרגיסטית לסידן וויטמין D עם טיפול באסטרוגן, אף על פי שהשפעה זו לא הייתה משמעותית.  נוסחאות פעילות של ויטמין D כדוגמת קלציטריול נבחנו גם הם, אולם לא ברור אם הם מעניקים יתרון נוסף על ויטמין D סטנדרטי.


תפקיד טיפול הורמונלי פוסטמנופאוזלי ארוך טווח במניעת וטיפול אוסטאופורוזיס נתון במחלוקת לאחר פרסום מחקר ה- Womens Health Initiative על טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון והמחקר על אסטרוגן לבד.  אוכלוסיית המחקר כללה נשים בנות 50-80, רובם עם גורמי סיכון קרדיווקולרים.  לא נבחרו נשים בעלות צפיפות עצם נמוכה, שלא כמו רוב מחקרי האוסטאופורוזיס.  אף על פי כן, שני המחקרים הראו הפחתות משמעותיות בשברים אוסטאופורוטים.  עם זאת, הראו סיכון מוגבר לאירועים קרדיווסקולרים עם טיפול הורמונלי משולב, בעיקר באלו שהתחילו את הטיפול מעל גיל 70.


במחקר הטיפול ההורמונלי המשולב, הייתה עלייה קטנה מ- 0.1% בסרטן השד.  עלייה זו תאמה לירידה בגידולים אחרים, ולא היו שינויים בסך מקרי סרטן או שיעורי תמותה.  מחקר אסטרוגן לבד הופסק לאחר 7 שנים בשל אירועי שבץ אולם עד אז הראה הפחתה מסויימת במקרי סרטן שד.  המידע מצביע על פרופיל סיכונים שונה בטיפול משולב לעומת טיפול באסטרוגן לבד וכן בנשים מבוגרות לעומת צעירות.  מתוצאות המחקר ניתן להסיק כי בנשים עם אוסטאופורוזיס וגורמי סיכון קרדיווסקולרים יש להימנע מטיפול הורמנלי לטובת טיפול נוגד ספיגה אחר, וכי טיפול הורמונלי נשאר כאפשרות לשימוש קצר ומוקדם סביב המנופאוזה לנשים סימפטומטיות עם סיכון מוגבר לשברים.


ביספוספונאטים מייצגים את ההתקדמות הגדולה ביותר בטיפול באוסטאופורוזיס בעשור האחרון, עם תוצאות מחקרים קליניים המראים הפחתה של עד 50% בסיכון לשברים ורטברלים והפחתה של 20-40% בסיכון לשברים לא-ורטברלים, כולל שברי ירך.


 לדוגמא, אלנדרונאט (alendronate) ו- risedronate במינון יומי הפחיתו סיכון לשברי שלד סימפטומטים ואסימפטומטים, בנשים עם דירוג צפיפות עצם T קטן מ- 2.5- ושברי שלד קיימים.  Ibandronate יומי הפחית הסיכון לשברי שלד בנשים עם צפיפות עצם נמוכה ושבר. 


הפחתת שברים לא ורטברלים עם ביספוספונאטים הראתה תוצאות משתנות.  לדוגמא, שיעורי שברים לא ורטברלים הופחתו בחלק מהמחקרים עם alendronate ו- risedronate אולם לא באחרים.  שיעורי שברים לא ורטברלים לא הופחתו עם ibandronate באוכלוסייה הכללית, אולם הפחיתו בניתוח קבוצת אנשים עם ניקוד T קטן מ- 3-.  


 Ibandronate  אושר ספציפית למניעת שברים ורטברלים.  במחקר היחיד בעל משמעות סטטיסטית שבחן שברי ירך כנקודת סיום ראשונית, נראתה הפחתה של 30% בסיכון לשברי ירך בנשים שטופלו ב- risendronate.  אולם בנשים בנות יותר מ- 80, שנבחרו בעיקר על בסיס גורמי סיכון הקשורים לנפילה אך לא צפיפות עצם נמוכה, לא הייתה הפחתה משמעותית.


 


כיוון שהדרישה להישאר בצום וזקופים למשך חצי שעה לפחות והעובדה שתופעות לוואי גסטרואינטסטינליות היו לעיתים קרובות הגורמים המגבילים בטיפול בביספוספונאטים, פותחו גרסאות שבועיות.  למרות שתגובת צפיפות העצם ודיכוי שחלוף העצם עם שימוש  שבועי אינם שונים מאלו בגרסאות היומיות, אין מחקרים שבדקו סיכון לשברים עם שימוש  בגרסאות השבועיות. 


למרות יעילותם המרשימה נגד שברים, מספר שאלות עולות כעת ביחס לביספוספונאטים.  תרופות אלו נותרות בשלד במשך עשרות שנים ומשך השפעתם הפיזיולוגית אינו ברור, אולם סמני שחלוף עצם יכולים להיות מדוכאים לפחות 5 שנים לאחר הפסקתם.


 


 דגימות עצם הראו כי משטחי יצירת עצם מדוכאים עם שימוש בביספוספונאטים ונשאלת השאלה האם עיכוב כה פוטנטי של שחלוף עצם, שמטרתו להסיר נזק ולהחליפו בעצם חדשה, יכול להזיק לאורך זמן, בשל הצטברות נזקים והפיכת העצם לשבירה.  כמו כן, יתרונות ביספוספונאטים על שברים כנקודות סיום מוכחות על ידי מחקרים אקראיים רק ב- 5 השנים הראשונות של הטיפול, וזמן הטיפול האופטימלי נותר בלתי ברור. 


מחקרי תצפית במהלך עשור בנשים המטופלות ב- alendronate לא הראו השפעות שליליות, עם שיעורי שברים דומים במהלך שנים 6-10 לעומת שנים 1-3.  נראה כי יש להתחשב באפיניות לשלד של הביספוספונאט, גיל החולה, גורמי סיכון לשבר, וצפיפות עצם המושגת עם הטיפול, כאשר מחליטים על משך הטיפול.


ישנה גם הכרה גוברת כי השפעות ביספוספונאטים על סמנים של שחלוף עצם אחראיים לחלק גדול של פעולתם נוגדת השברים.  לא ברור אם דיכוי גדול יותר של סמנים משמעותו סיכון מופחת, ומה רמת דיכוי שחלוף העצם האופטימלית.


 


היענות ארוכת טווח לטיפול נחוצה להפחתה אופטימלית של שברים בחולים עם אוסטאופורוזיס; אולם גם עם לקיחה שבועית של ביספוספונאטים, ההיענות נמוכה.  טיפולים פחות תכופים של ביספוספונאטים פוטנטים יותר, למשל אחת לחודש או אחת לשנה, יכולים לשפר נוחות והיענות.  היו דיווחים של הפרעה נדירה אך חמורה של אוסטאונקרוזיס של הלסת הקשורים לשימוש בביספוספונאטים, בעיקר בחולים שטופלו בכמויות גדולות. 


 


מודולטורים סלקטיבים של הקולטן לאסטרוגן מייצגים מגוון חומרים שחסרים את המבנה הסטרואידלי של אסטרוגן, אך הם בעלי מבנה שלישוני המאפשר קשירה לקולטן לאסטרוגן ופעולה אגוניסטית סלקטיבית או אנטגוניסטית על רקמות מטרה שונות של אסטרוגן.  אלו שנחקרים לגבי השפעתם על אוסטאופורוזיס, סרטן שד, ומחלה קרדיווסקולרית הםraloxifene, arzoxifene, ו- lasofoxifene.  הנחקר ביותר הוא רלוקסיפן, והשפעתו על סמנים של שחלוף עצם הייתה פחותה לעומת טיפול בביספוספונאטים (30-40%).  בדומה, התגובה במונחים של צפיפות עצם הייתה פחותה לעומת ביספוספונאטים, עם עליות של 3% באזורי שלד שונים במשך 3 שנים.


 


באחד המחקרים, השפעת רלוקסיפן על שברים ורטברלים הייתה זהה לזו של ביספוספונאטים, אולם לא הייתה הפחתה משמעותית בשיעור שברים לא ורטברלים או שברי ירך, מלבד בתת קבוצה עם שברים ורטברלים חמורים.  הסבר אחד להיעדר השפעה על שברים לא ורטברלים היא שהפחתת שברים באזורי עצם קורטיקלית כדוגמת אגן, דורשת השפעות נוגדות ספיגה פוטנטיות יותר.


 בהיעדר הוכחה חד משמעית של השפעה על שברים לא ורטברלים, רלוקסיפן ישמש בעיקר בנשים פוסטמנופאוזליות עם אוסטאופורוזיס קל יותר או באלו בעיקר עם אוסטאופורוזיס של עמוד השדרה.  תופעות לוואי אפשריות כוללות סיכון מוגבר לטרומבוזה ורידית הדומה לזה עם טיפול הורמונלי, והחמרה בגלי חום.  למרות שאושר רק לטיפול באוסטאופורוזיס, פוטנציאל רלוקסיפן למנוע התפתחות סרטן שד יכול לשפר יחס עלות תועלת. 


חומרים אנבולים


בניגוד לטיפולים שהוזכרו עד כה הפועלים בעיקר להפחית ספיגת עצם, הטיפול האנבולי הראשון המעודד יצירת עצם הוא הורמון הפאראתירואיד.  ניסויים קליניים נעשו עם הורמון שלם ועם פפטיד חלקי הקרוי teriparatide.  תוצאות מניסוי עם פפטיד זה הראו ירידה של 65% בסיכון לשברי חוליות חדשים, וירידה של 50% של שברים לא ורטברלים.  אולם היתרון במונחי צפיפות עצם דועך לאחר הפסקה אלא אם נעשה אחריה שימוש בחומר נוגד ספיגה.  כמו כן, בשל בעיות בטיחות, קורסים טיפוליים מוגבלים לשנתיים ועלות גם היא מהווה בעיה. 


יש גם עדות לכך שהתגובה להורמון הפאראתירואיד משתנה לפי טיפול קודם בנוגדי ספיגה.  לדוגמא, טיפול קודם באלנדרונאט התבטא בתגובה מופחתת עם טריפאראטיד, בעוד שבאלו שטופלו קודם ברלוקסיפן, התגובה לא הייתה שונה לעומת חולים שלא טופלו קודם לכן.  אולם אף אחד מהמחקרים לא התייחס למדדי חוזק עצם מלבד צפיפות עצם ויעילות טיפול משולב בהורמון הפאראתירואיד וחומר נוגד ספיגה בהפחתת שברים נותר לא ברור.


חומרים חדשים


Strontium ranelate הוא חומר אנטיאוסטאופורואטי חדש יחסית שאושר לשימוש באיחוד האירופאי לטיפול באוסטאופורוזיס פוסטמנופאוזלי.  למרות ההשערה כי הוא מעלה יצירת עצם וכן מפחית ספיגת עצם, מנגנון פעולתו אינו ברור.  ניסוי קליני הראה כי חומר זה מפחית סיכון לשברי ע"ש חדשים ב- 50% לאחר שנה.  ניסוי אחר הראה כי החומר מפחית שברים לא ורטברלים במידה מועטה של 15%. 


בשני המחקרים החומר נסבל היטב מלבד שיעור נמוך של תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות ושיעור מוגבר של טרומבוזה ורידית.  לאור יעילותו נגד שברים ורטברלים ולא ורטברלים, החומר יכול לשמש חלופה חשובה לביספוספונאטים בטיפול באוסטאופורוזיס פוסטמנופאוזלי.


העתיד


הבנת המנגנון הקושר פעולת אוסטאובלסטים ואוסטאוקלסטים פתחה דלת לטיפולים ביולוגים חדשים, כדוגמת נוגדנים לחלבונים הקשורים בפתופיזיולוגיה של אוסטאופורוזיס.  


 


Osteoporosis, Sambrook P., Cooper C., Lancet 2006; 367:2010-


 

כתיבת תגובה