אוסטיאופורוזיס בגברים – סקירת עדכון מתוך ה-NEJM , גיליון 358

נתחיל בהצגת מקרה: בן 65 מודאג מהסיכון שלו לאוסטיאופורוזיס. אימו מתה בגיל 74 שנים לאחר שבר ירך. המטופל שולל היסטוריה של שברים אך איבד 7.6 ס"מ מגובהו. הוא אינו מעשן ומעולם לא נטל סטרואידים. הוא נוהג לשתות שתי כוסות בירה (כחצי ליטר כל אחת) ביום. מדדי BMI עומדים על 25. הערכת BMD (Bone Mineral Density) בבדיקת DEXA (Dual-Energy X-Ray Absorptiometry) הדגימה מדדי T של 2.6- בעמ"ש ו-2.2- בצוואר הירך, ערכים המתאימים אוסטיאופורוזיס.


על מה תמליץ?


 


הבעיה הקלינית


אוסטיאופורוזיס הינה עדיין בעיה שאינה מאובחנת דיו בגברים, וברוב המקרים לא ניתן טיפול לגברים עם שברים. כשליש משברי הירך ברחבי העולם מופיעים בגברים, ושיעור גבוה יותר של גברים מנשים מתים כל שנה בעקבות שבר ירך, עם שיעורי תמותה של עד 37.5% בגברים. עד 40% משברי הירך בגברים מופיעים בגברים המטופלים במוסדות ו-20% מהגברים עם שבר ירך מפתחים שבר ירך שני. למרות שקשישים מבוגרים מאוד מצויים בסיכון הגבוה ביותר, כמחצית משברי הירך בגברים מופיעים לפני גיל 80 שנים.


 


גם שברי חוליות שכיחים בגברים קשישים; עם זאת, שיעורי ההיארעות בגברים, בניגוד לאלו בנשים, יורדים עם העלייה בגיל (שברים רבים המופיעים בשלב מוקדם נובעים מטראומה), והשיעור בגברים מעל גיל 65 שנים מהווה רק כמחצית מהשיעור בנשים. מרבית שברי החוליות (70-85%) אינם כואבים אך מלווים באובדן גובה, פגיעה באיכות החיים, הפרעה נשימתית, סיכון מוגבר לתמותה, ושבר נוסף בירך ובאתרים אחרים. התצפית לפיה מרבית השברים מופיעים בגברים עם מדדי BMD שאינם בטווח אוסטיאופורוטי מדגישה את החשיבות של גורמים אחרים ,פרט למדדי BMD, בהערכת הסיכון לשבר.


 


סיבות משניות לאובדן עצם בגברים


לאוסטיאופורוזיס בגברים סיבות משניות רבות. הסיבות המשניות השכיחות ביותר כוללות טיפול בסטרואידים, צריכת אלכוהול מוגזמת והיפוגונאדיזם. במחקר של קשישים בבתי אבות עם שברי ירך, עד 66% אובחנו עם היפוגונאדיזם, בעוד שבמחקר שכלל גברים עם שברי עמ"ש, שכיחות היפוגונאדיזם עמדה על 20%, ובמרבית המקרים היתה אסימפטומטית.


 


סיבות משניות אחרות ביחד אחראיות ל-15% מהמקרים בלבד. בין הסיבות הללו קיימת אפשרות של חסר ויטמין D, כאשר רמות 25-Hydroxyvitamin D מתחת ל-25 ננוגרם למ"ל (62.5 מ"מול לליטר) מלוות בסיכון מוגבר לשבר ירך בגברים ונשים מעל גיל 65. רמות אסטרוגן חשובות גם הן לשלד הזכרי, לטסטוסטרון השפעות עקיפות על העצם דרך ארומטיזציה של אסטרוגן. במקרים נדירים, מוטציות בקולטן של אסטרוגן או באנזים ארומטאז, מלוות באוסטיאופורוזיס קשה בגברים.


בעד 40% מהמקרים בגברים, לא מצליחים לזהות סיבה משנית, ואוסטיאופורוזיס נחשבת ראשונית או אידיופתית.


 


המהלך הטבעי של אובדן עצם בגברים


מחקרים מצאו כי בגברים האצת אובדן עצם מתחילה לאחר גיל 70, כאשר אובדן עצם מהיר שכיח יותר בנוכחות חסר טסטוסטרון או אסטרדיול. בניגוד לאובדן עצם בנשים, המאבדות טרבקולות עם הגיל, בגברים אובדן העצם בעקבות הידקקות של הטרבקולות הוא משני לירידה ביצירת עצם. שימור מספר הטרבקולות בגברים עשוי לסייע להסביר את הסיכון הנמוך יותר לשברים בגברים במהלך החיים. בגברים, אובדן הטרבקולות של העצם מתחיל בגיל מוקדם יותר, וקשור בשינויים במערכת IGF-1, בעוד שאובדן עצם קורטיקלית מופיע בשלב מאוחר יותר (85% מהמקרים מופיעים לאחר גיל 50), וקשור בירידה בזמינות הביולוגית של טסטוסטרון ואסטרוגן והגברת תהליכי רימודלינג של העצם.


 


שיטות ועדויות


אבחנה


מדדי BMD (Bone Mineral Density), אותם מעריכים בעזרת בדיקת DEXA (Dual-Energy X-Ray Absorptiometry) הם גורם מנבא חשוב לשברים. כל ירידה בסטיית תקן אחת בצפיפות העצם בירך מלווה בסיכון יחסי מוגבר של פי 2.6 לשבר ירך. למרות שהקשר בין מדדי BMD ובין שברים הוא קשר רציף, קבוצת מומחים מטעם ה-WHO קבעה סף לאבחנה של אוסטיאופורוזיס ואוסטיאופניה בנשים לאחר מנופאוזה, המבוססת על מדדי BMD בירך. ספים אלו משמשים כיום באתרים אנטומיים אחרים ובגברים.


 


מנתונים אפידמיולוגים שפורסמו לאחרונה עולה כי עבור כל ערך BMD נתון בעמוד-שדרה או בירך, הסיכון לשברים דומה בנשים ובגברים באותו גיל. עם זאת, צפיפות העצם הממוצעת בגברים עם שברי ירך גבוהה מזו שבנשים, רמז לכך שגורמים אחרים (מיקרו-ארכיטקטורה של העצם או טראומה) עשויים לתרום לסיכון לשברים בגברים, יותר מאשר בנשים. למטרות אבחנתיות, ניתן מענה להבדל הנ"ל ע"י התאמת מדדי T למין הנבדק, אך עדיין קיימת מחלוקת בסוגיה זו. באמצעות קביעת סף BMD בירך ספציפי לגברים , מצאו במחקר National Health and Nutrition Examination Survey III כי 6% מהגברים בגיל 50 ומעלה בארה"ב אובחנו עם אוסטיאופורוזיס ו-47% אובחנו עם אוסטיאופניה, זאת בהשוואה ל-18% ו-50% מהנשים, בהתאמה. כאשר השתמשו בגברים באותם טווחים ששימשו בנשים, שכיחות אוסטיאופורוזיס ואוסטיאופניה ירדה בכשני-שליש.


בדיקות להערכת צפיפות עצם מומלצות לגברים בגיל 70 ומעלה, או בגיל צעיר יותר בגברים עם גורמי סיכון לאוסטיאופורוזיס. מדידות BMD בצוואר הירך עדיפות על מדידות בעמוד השדרה. יש להעריך את המטופלים באופן שגרתי לאיתור גורמי סיכון לאוסטיאופורוזיס וסימנים קליניים של סיבות משניות לאוסטיאופורוזיס.


 


בדיקות נוספות


בדיקות מעבדה


מומלץ לבצע בדיקות נוספות במטרה לשלול סיבות משניות כאשר מדדי Z Score נופלים מתחת ל-2.0- (שתי סטיות תקן מתחת לממוצע המותאם לגיל) בבדיקת צפיפות עצם. בדיקות שגרתיות כוללות הערכת רמות סידן וקריאטינין בדם, בדיקת תפקודי כבד, מדידת רמות Thyrotropin וספירת דם מלאה. באינדיקציות מתאימות יש לערוך בדיקת אלקטרופורזה של חלבונים ולחפש אחר חלבוני Bence Jones, לערוך בדיקות נוגדנים מסוג Anti-Tissue Transglutaminase (לזיהוי צליאק), הערכת רמות קורטיזול או סידן באיסוף שתן ל-24 שעות, ונוגדנים כנגד HIV .


 


מאחר שלעיתים קרובות קשה לאבחן היפוגונאדיזם  על-סמך אנמנזה ובדיקה גופנית בלבד, מומלץ לבצע בדיקה של רמות טסטוסטרון בכל הגברים עם אוסטיאופורוזיס. מדידת SHBG (Sex Hormone-Binding Globulin) עשויה לספק אינפורמציה נוספת בחלק מהמקרים (למשל בגברים עם תנגודת לאינסולין או השמנת-יתר, בהם רמות נמוכות של SHBG עשויות להקשות על פירוש רמות טסטוסטרון). כמו כן, מומלץ לבדוק את רמות 25-Hydroxyvitamin D בדם, ולהתחיל בטיפול בנוכחות רמות מתחת ל-30 ננוגרם למ"ל.


 


אין נתונים רבים הקושרים בין סמנים של ספיגת עצם ובין הסיכון לשברים בגברים. לסמנים אלו שונות ביולוגית רבה, ולא הוכח כי מדידתם מביאה לשיפור התוצאות בגברים עם אוסטיאופורוזיס, מסיבה זו אין המלצה לבדוק סמנים אלו באופן שגרתי. עם זאת, הם עשויים לשמש בגברים בהם לא זוהתה סיבה לאוסטיאופורוזיס בבדיקות אחרות ובגברים עם מדדי BMD נמוכים מאוד, במטרה לזהות רמה נמוכה של יצירת עצם.


 


 


 


הערכת שברי חוליות


היסטוריה של שבר בעקבות טראומה מינורית לאחר גיל 50 הוא גורם הסיכון הקליני החשוב ביותר לשברים. חשוב לזהות את השברים בהערכת הסיכון של המטופל, בעיקר בגברים עם אוסטיאופניה. שברי חוליות הם השברים השכיחים ביותר מבין השברים על-רקע טראומה מינורית, ולעיתים קרובות מדובר בשברים שקטים מבחינה קלינית. צילומי עמוד שדרה מסייעים באבחנה, אך חסרונם נובע מעלותם וממינון הקרינה הגבוה יחסית. ניתן להעריך שברי חוליות באמצעות בדיקת DEXA. בעזרת מכשירים חדשים יותר ניתן לבצע הדמיה לטארלית של עמוד השדרה, לה רגישות וסגוליות גבוהות יותר לזיהוי שברים בינוניים (אובדן גובה של 30-40%) או שברים חמורים (אובדן גובה של מעל 40%). עם זאת, צילומי עמוד שדרה נותרו בדיקת הבחירה. זיהוי דפורמציה קלה בחוליות בבדיקת DEXA הינה פחות ספציפית ויש להבחינה ממצבים אחרים.


 


טיפול


ההחלטה בנוגע לטיפול צריכה להתבסס על הסיכון האבסולוטי לשבר. למדדי BMD החשיבות העיקרית בקבלת ההחלטות בנוגע לטיפול. מומחים מטעם ה-WHO זיהו גורמי סיכון קליניים שעשויים לנבא את הסיכון לשברים בלא-תלות במדדי BMD בשני המינים. שילוב גורמים אלו עם מדדי BMD מביא לשיפור ניבוי הסיכוי לשברים בהשוואה למדדי BMD בלבד. כיום קיימים כלים ספציפיים למדינות ולקבוצות אתניות, המשלבים גורמי סיכון עם גיל המטופל ומדדי BMD, המאפשרים לחשב את הסיכון לשברים בגברים בגיל 50 ומעלה (FRAX הוא הכלי החדש מטעם WHO להערכת הסיכון לשברים). זהו הכלי הטוב ביותר, בנוסף למדדי BMD, בחישוב הסיכון לשברי ירך בגברים.


מדדים דוגמת רמות טסטוסטרון נמוכות ורמות נמוכות של 25-Hydroxyvitamin D משמשים גם הם בניבוי סיכון מוגבר לשברים.


 


 


טיפול לא-תרופתי


אמצעי מניעה כלליים ושינויים בהרגלי חיים תקפים לכלל הגברים. בגברים מבוגרים בריאים, אימוני תנגודת בעוצמה-גבוהה, פעילות נושאת-משקל, או שניהם, מביאים לעלייה במדדי BMD בהשוואה לביקורות. למרות שאין מספיק נתונים המצביעים על כך ששינויים אלו בצפיפות העצם מתורגמים לירידה בסיכון לשברים, מחקרים תצפיתיים מצאו סיכון נמוך יותר בקרב גברים מבוגרים השומרים על אורח חיים פעיל. מטה-אנליזה של מחקרים בנושא מצאה כי תרגילי כוח ואיזון הביאו לירידה בסיכון לנפילות במבוגרים. יש להמליץ על אמצעים למניעת נפילות. השימוש במגני ירכיים נועד להפחית את הסיכון לשברי ירך בקשישים, אך מחקר שפורסם לאחרונה לא מצא תועלת משמעותית בטיפול זה.


 


לעיתים קרובות ממליצים על תוספי סידן וויטמין D במטרה לשמור על צפיפות העצם. למרות שיש נתונים סותרים באשר לתועלת במתן התוספים, סקירה סיסטמית שפורסמה לאחרונה וכללה כ-64,000 משתתפים מצאה כי נטילת סידן (1200 מ"ג ומעלה ביום) או סידן עם ויטמין D (800 IU ומעלה ביום), הביאה לירידה של 12% בשברים אוסטיאופורוטים, הן בגברים והן בנשים בגיל 50 ומעלה. הירידה בסיכון לשברים הייתה גדולה יותר בקרב משתתפים עם היענות של 80% ומעלה להמלצות לנטילת סידן וויטמין D (ירידה של 24% בסיכון לעומת ירידה של 12% במשתתפים עם שיעורי היענות נמוכים יותר), ובקרב אלו עם צריכה יומית של 1200 מ"ג סידן ומעל 800 IU ויטמין D. במחקר בו השוו בין קלציטריול (0.50 מיקרוגרם ביום) ובין תוספי סידן (1 גרם ביום) בגברים עם אוסטיאופורוזיס, השינוי בצפיפות העצם היה דומה בשתי הקבוצות במהלך תקופה של שנתיים. ההמלצות תומכות בתוספי Cholecaliferol במינונים של 800-2000 IU ביום, במטרה להשיג רמות 25-Hydroxyvitamin D של 30 ננוגרם למ"ל ומעלה. ההמלצות לנטילת סידן בגברים עם אוסטיאופורוזיס עומדות על 1200-1500 מ"ג ביום.


 


 


טיפול תרופתי


טיפול תרופתי מומלץ בגברים עם מדדי T Score מתחת ל-2.5- או עם אובדן עצם פחות בולט אך עם שבר חוליות. מרבית המומחים ימליצו על טיפול גם בגברים עם אוסטיאופניה ושבר לא-חולייתי לאחר טראומה מינורית.


ביספוספנטים


מחקר שכלל 241 גברים עם אוסטיאופורוזיס מצא כי טיפול ב-Alendronate במינון 10 מ"ג ביום במשך שנתיים הביא לעליה במדדי צפיפות עצם בעמוד השדרה ובצוואר הירך, לצד ירידה משמעותית לאחר שנתיים בהיארעות שברי חוליות רדיולוגים, אך לא קליניים (0.8% לעומת 7.1% בקבוצת פלסבו). המחקר לא היה בעל עוצמה מספקת להערכת ירידה בשברים אחרים.


במחקר אחר, זיהו החוקרים מדדי צפיפות עצם גבוהים יותר בגברים עם אוסטיאופורוזיס שנטלו Risedronate במינון 5 מ"ג ביום במשך שנה, וסיכון קטן יותר לשבר חוליות רדיולוגי. עם זאת, דרושים נתונים נוספים להערכת ההשפעות של טיפול פומי בביספוספנטים על שברי ירך ושברים שאינם שברי חוליות בגברים עם אוסטיאופורוזיס.


במחקר שפורסם לאחרונה, מתן תוך-ורידי של Zoledronic Acid, שניתן במנה אחת או שתי מנות במינון של 5 מ"ג במהלך 23 חודשים הביא לירידה בשיעורי השברים הקליניים ובשיעורי התמותה, אך לא בשיעור שברי הירך, בקרב גברים מבוגרים ונשים עם שבר ירך קודם. תופעות לוואי אפשריות של Zoledronic Acid כוללות חום, מיאלגיה והחמרה של הפגיעה הכלייתית.


טיפולים אנאבוליים


טיפולים אנאבוליים עשויים לתקן פגמים בתפקוד אוסטיאובלאסטים, העלולים להוביל לאוסטיאופורוזיס בגברים. מחקרים מצאו כי מתן תת-עורי של Teriparatide במינון 20 מיקרוגרם הביא לעליה בצפיפות העצם בעמוד השדרה ובחלק הפרוקסימלי של הירך בגברים עם אוסטיאופורוזיס (עם ובלי היפוגונאדיזם).


במחקרים שנערכו מאוחר יותר, טיפול קודם ב-Teriparatide לווה בירידה בסיכון לשברי חוליות בינוניים או קשים. חסרים נתונים בנוגע להשפעות Teriparatide על שברים שאינם שברי חוליות בגברים.


מתן Alendronate עם Teriparatide פגע בשיפור במדדי צפיפות העצם בגברים בעקבות Teriparatide, אך לא כך היה כאשר ניתן טיפול משולב ב-Teriparatide עם Risedronate.


לאחר הפסקת הטיפול ב-Teriparatide, מומלץ להתחיל טיפול בביספוספנטים, מאחר ששיטה זו מביאה לשיפור נוסף במדדי צפיפות העצם.


תופעות לוואי של Teriparatide הן קלות וכוללות סחרחורות והתכווצויות ברגליים (פחות מ-10% מהמטופלים). הטיפול מתאים לגברים עם אוסטיאופורוזיס קשה ולאלו שאינם יכולים לסבול או אינם מגיבים היטב לטיפול בביספוספנטים.


טיפול בטסטוסטרון


אין מחקרים רבים בנושא טסטוסטרון בגברים עם אוסטיאופורוזיס. ההשפעה המקסימלית  של טסטוסטרון על מסת עצם הקורטיקלית והטרבקולרית זוהתה כאשר ניתן למתבגרים עם היפוגונאדיזם. במחקר בן שלוש שנים של גברים מעל גיל 65 עם היפוגונאדיזם מצאו החוקרים כי טיפול בטסטוסטרון הביא לעליה גדולה יותר ב-8.9% בצפיפות העצם בעמוד השדרה, בהשוואה למטופלי פלסבו. במחקר אחר בקרב גברים עם היפוגונאדיזם בדיקות MRI הדגימו שיפור במבנה הטרבקולות בעקבות טיפול בטסטוסטרון.


המחלוקת גדולה יותר באשר להשפעות טסטוסטרון בגברים עם תפקוד גונאדלי תקין. במחקר אחד טיפול טרנס-דרמאלי של טסטוסטרון לא הביא לשיפור בצפיפות העצם בגברים מעל גיל 65 עם תפקוד גונאדלי תקין, בהשוואה לפלסבו, אך מחקרים תצפיתיים מצאו כי טיפול תוך-שרירי הביא לשיפור במדדים אלו בגברים עם אוסטיאופורוזיס.


ההבדלים בתגובה עשויים לנבוע מרמות טסטוסטרון לפני התחלת הטיפול.


סכנות טיפול בטסטוסטרון כוללות פוליציטמיה, דום נשימה בשינה, הגדלה שפירה של הערמונית וכן ייתכן סיכון מוגבר לסרטן ערמונית.


 


הנחיות


על-פי המלצות International Society for Clinical Densitometry יש לבצע בדיקות סקר להערכת מדדי צפיפות עצם בגברים מגיל 70 ומעלה, ומומלץ לערוך בדיקות בגיל מוקדם יותר בנוכחות שברים בעקבות טראומה מינורית או בנוכחות גורמי סיכון לאוסטיאופורוזיס. הנחיות מקנדה ממליצות על בדיקות סקר בגברים בגיל 65 ומעלה (אם כי אין נתונים בנוגע ליחס עלות-תועלת). הנחיות אלו ממליצות לבחור בביספוספנטים כטיפול הבחירה הראשון בגברים בקבוצת גיל זו עם צפיפות עצם בטווח אוסטיאופורוטי, בגברים מעל גיל 50 עם שבר ומדדי T Score מתחת ל-1.5- ובגברים בכל גיל עם אוסטיאופניה והיסטוריה של טיפול בסטרואידים במשך שלושה חודשים או יותר, או גברים עם היפוגונאדיזם. הנחיות שפורסמו לאחרונה מטעם National Osteoporosis Foundation  ממליצות על התחלת טיפול תרופתי בגברים בגיל 50 ומעלה עם שבר ירך או שברי חוליות; בגברים עם מדדי T Score מתחת ל-2.5-; ובגברים עם מדדי T Score בטווח 1.0- ו-2.5-, עם סיכוי של 3%, או יותר, לשבר ירך בתוך עשר שנים, או סיכוי של 20%, או יותר, לשבר בעקבות טראומה מינורית.


 


 


סיכום והמלצות


אוסטיאופורוזיס בגברים הינה עדיין בעיה שאינה מאובחנת ואינה מטופלת דיו. בגברים בגיל 70 ומעלה ובגברים צעירים עם גורמי סיכון קליניים לאוסטיאופורוזיס, דוגמת המקרה שהוצג לעיל, מומלץ לערוך בדיקות DEXA להערכת צפיפות העצם. כמו כן, מומלץ לבדוק את רמות טסטוסטרון ו-25-Hydroxyvitamin D. צריכת הסידן צריכה לעמוד על 1200 מ"ג ביום וצריכת ויטמין D צריכה לעלות על 800 IU ביום. בנוסף, יש להמליץ על פעילות נושאת משקל. מדדי T Score מתחת ל-2.5- מעידים על אובדן עצם; עדות לשבר חוליות הינה אינדיקציה לטיפול תרופתי. מומלץ להתחיל טיפול פומי בביספוספנטים, הנחשבים כיום כטיפול קו-ראשון באוסטיאופורוזיס בגברים, לצד הדרכת המטופל באשר לתופעות הלוואי האפשריות.


 


N Engl J Med. 2008 Apr 3;358(14):1474-82

כתיבת תגובה