Varenicline לטיפול בהתמכרות לעישון – דיון מקרה מתוך NEJM



גבר בן 57 שנים עם היסטוריה של 60 שנות-קופסא פונה לרופא המשפחה מאחר שהוא מעוניין להפסיק לעשן. ברקע, סובל מחלת עורקים קורונרים יציבה, מחלת כלי דם פריפריים ויתר לחץ דם. כמו כן, הוא סובל ממחלת ריאות חסימתית חמורה (FEV1 = 39%), עם החמרה פרוגרסיבית בקוצר הנשימה. הוא הפסיק לעשן מספר פעמים אך חזר לעשן.  הגמילה הארוכה ביותר ארכה 7 חודשים. כל הישנות כללה עישון אקראי בכדי "לבחון את עצמו" . במהלך הניסיונות הקודמים להפסקת עישון, הוא נעזר במדבקת ניקוטין, משאף ניקוטין ו-Bupropion. הוא חדור מוטיבציה להפסיק לעשן מאחר שלאחרונה שמע על תרופה חדשה המסייעת להפסקת עישון, והוא מעוניין לשפר את מצבו הבריאותי. המטופל והרופא דנים באפשרויות הטיפול ומסכימים כי טיפול ב-Varenicline (צ'מפיקס) עשוי להתאים.


  


הבעיה הקלינית


עישון סיגריות מהווה כיום את הסיבה השכיחה ביותר, הניתנת למניעה, לתחלואה, תמותה ועליה בעלויות הטיפול הרפואי בארה"ב. עישון סיגריות אחראי ליותר מ-440,000 מקרי תמותה בשנה, עם עלות של 157 מיליארד דולרים. התמותה השנתית המיוחסת לעישון במבוגרים כוללת בעיקר סרטן ריאות (125,000 מקרי תמותה), מחלת לב איסכמית (82,000) ו-COPD (65,000). עישון סיגריות אחראי ל-30% מכלל מקרי התמותה מסרטן בארה"ב. עישון הינו גורם סיכון מג'ורי לממאירויות וללויקמיה מיילואידית. בממוצע, גברים מעשנים מאבדים 13.2 שנים מתוחלת החיים הצפויה להם ונשים מעשנות מאבדות 14.5 שנים.


 


שכיחות עישון סיגריות בקרב מבוגרים בארה"ב ירדה מ-42% בשנת 1965 ל-20.8% בשנת 2006. מבין המבוגרים המעשנים, 36.5 מיליון (80.8%) מעשנים כל יום ו-8.7 מיליון (19.2%) מעשנים בחלק מהימים. שכיחות המעשנים גבוהה יותר בקרב גברים (23.9%) מאשר בנשים (18.1%). השכיחות יורדת עם עליה ברמת ההשכלה וגבוהה יותר במבוגרים החיים מתחת לקו העוני, בהשוואה לאלו החיים בקו העוני או מעליו. בקצב הירידה הנוכחי לא יושגו היעדים שהוגדרו ב-Healthy People 2010, שקבעו כיעד כי שכיחות המעשנים בשנת 2010 תעמוד על 12%.


 


פתופיזיולוגיה והשפעות הטיפול


ניקוטין הוא המרכיב הממכר בטבק. ההשפעות המהנות של ניקוטין (עוררות והקלת חרדה), הקשר בין השפעות מהנות ובין טריגרים סביבתיים (למשל, לאחר ארוחה, עם שתיית קפה בבוקר ובמהלך תקופות לחץ), ונוכחות כמיהה (Craving) ותסמינים אחרים של גמילה מניקוטין עם הפסקת צריכת טבק, הינם גורמים חשובים, שגם מחזקים המשך עישון וגם מונעים ממעשנים להימנע מעישון לאורך זמן. תסמינים וסימנים של גמילה מניקוטין כוללים אי-שקט, תסכול וכעס, מצב רוח דיכאוני או דיספורי, חרדה, קשיי ריכוז, תאבון מוגבר או עליה במשקל, ירידה בקצב הלב ואינסומניה.


 


עדויות קליניות


מספר מחקרים הוכיחו כי Varenicline עדיף על פלסבו להפסקת עישון. נתונים משלושה מחקרים מצביעים על כך ש- Varenicline יעיל יותר מ-Bupropion בשחרור-ממושך. בשני מחקרים להערכת יעילות Varenicline חולקו באקראי 2052 משתתפים לטיפול ב- Varenicline במינון 1 מ"ג, שניתן פעמיים ביום, לטיפול ב-Bupropion במינון 150 מ"ג, שניתן פעמיים ביום, או פלסבו. בסיום 12 שבועות, שיעור הנגמלים מעישון היה גבוה יותר משמעותית בקבוצת המטופלים ב- Varenicline, בהשוואה למטופלים ב-Bupropion או פלסבו. שיעורי הפסקת עישון בשבוע האחרון בשני המחקרים עמדו על 50% בקרב מטופלים ב- Varenicline, 36% בקרב מטופלים ב-Bupropion ו-21% בקבוצת הפלסבו.


 


 52 שבועות לאחר התחלת הטיפול (כלומר, 9 חודשים לאחר הפסקת הטיפול), שיעורי הפסקת עישון בשבוע האחרון עמדו על 29% בקרב מטופלים ב- Varenicline, 23% בקרב מטופלי Bupropion ועל 15% בקרב מטופלי פלסבו. לאחר שנה אחת, Varenicline נמצא עדיף על פלסבו בשני המחקרים, אך רק מחקר אחד הדגים יעילות טובה יותר של Varenicline בהשוואה ל-Bupropion בשחרור ממושך.


 


במחקר נוסף להערכת הגמילה מעישון לאורך זמן בחנו החוקרים את ההשפעות של 12 שבועות נוספים של טיפול ב- Varenicline, בהשוואה לפלסבו, במעשנים שלא עישנו לאחר 12 שבועות טיפול ב- Varenicline. שיעורי גמילה ממושכת מעישון בקרב משתתפים שחולקו לטיפול נוסף בן 12 שבועות ב- Varenicline היו גבוהים יותר בהשוואה לשיעורים בקרב מטופלי פלסבו לאחר שנה אחת (OR=1.34,  95% CI = 1.06-1.69,  p=0.02), עדות לתועלת האפשרית במתן טיפול ב- Varenicline למשך עד שישה חודשים. Varenicline הקל על תחושת הכמיהה, תסמיני הגמילה וההנאה מעישון, ממצאים העולים בקנה אחד עם מנגנון הפעולה המשוער של התרופה.


 


שני מחקרים בתווית-פתוחה השוו בין Varenicline ובין טיפול בתחליפי  ניקוטין (NRT = Nicotine Replacement Therapy). במדגם שכלל 412 משתתפים בבריטניה, שיעורי הפסקת עישון בטווח הקצר (4 שבועות לאחר תאריך הפסקת עישון) היו גבוהים יותר בקרב מטופלים ב- Varenicline, בהשוואה לטיפול בתחליפי ניקוטין  (OR = 1.70,  95% CI = 1.09-2.67). במחקר תווית-פתוחה שכלל 757 משתתפים שחולקו באקראי לטיפול ב- Varenicline או למדבקת ניקוטין, שיעורי הגמילה הממושכת (במהלך ארבע השבועות האחרונים לטיפול), המאושרים בבדיקה ביוכימית, היו גבוהים יותר משמעותית בקרב מטופלי Varenicline בהשוואה למדבקות ניקוטין (55.9% לעומת 43.2%,  p<0.001).


 


שימוש קליני:


הנחיות U.S. Public Health Service קבעו כי טיפול תרופתי עשוי לשמש כקו ראשון או קו שני לטיפול הנועד להביא להפסקת עישון. משנת 2000, אפשרויות הטיפול התרופתי כללו טיפול בתחליפי ניקוטין ו-Bupropion בשחרור-ממושך, ובהנחיות משנת 2008 נוסף גם Varenicline לאפשרויות טיפול קו-ראשון. כל התרופות לטיפול קו-ראשון מאושרות ע"י ה-FDA במטרה לסייע בהפסקת עישון.


ניתן לבחור ב- Vareniclineכטיפול בחולים שמעולם לא קיבלו טיפול תרופתי להפסקת עישון וכן באלו בהם טיפול תרופתי אחר נכשל. המועמדים לטיפול חייבים להוכיח מוטיבציה מסוימת להפסקת עישון. קיימת התווית-נגד לשימוש ב- Varenicline במהלך היריון והנקה, עד שיפורסמו עדויות בנוגע לבטיחות השימוש בנשים אלו.


 


רופאים המספקים מרשם לטיפול ב- Varenicline צריכים לזכור כי תוצאות הטיפול בעולם האמיתי עשויות להיות פחות טובות מהתוצאות עליהן דווח במחקרים אחרים. להבדלים אלו שתי סיבות עיקריות. ראשית, קשה להעניק את אותה דרגת תמיכה התנהגותית הניתנת במחקרים. שנית, המשתתפים הנבחרים להשתתף במחקרים קליניים הם לרוב בריאים ואינם בהכרח מייצגים את האוכלוסייה האופיינית.


 


במעשנים המתחילים בטיפול ב­ Varenicline, יש לקבוע את תאריך הפסקת עישון על שבוע אחד לאחר התחלת הטיפול. יש להתחיל בטיפול ב- Varenicline במינון של 0.5 מ"ג פעם ביום בימים 1-3, 0.5 מ"ג, פעמיים ביום, בימים 4-7, ומינון מטרה של 1.0 מ"ג, הניתן פעמיים ביום, ביום 8 (כלומר, בתאריך היעד להפסקת עישון). התאמת המינון במהלך שבוע מקלה על הבחילות שעשויות להופיע כתופעות לוואי של טיפול במינון 1 מ"ג, פעמיים ביום. יש להמליץ למטופלים לקחת כל מנה עם האוכל במטרה להפחית את הסיכון לבחילות. במקרים של בחילות קשות, ניתן להפחית את המינון ל-1 מ"ג, פעם ביום. במידה והבחילות חולפות במינון הנמוך, יש לערוך ניסיון נוסף להעלות את המינון למינון המטרה של 1 מ"ג, פעמיים ביום.


 


מאחר שלמעלה מ-80% ממינון Varenicline מפונה בשתן, אין צורך בהתאמת המינון בנוכחות הפרעה בתפקוד הכבד. בחולים עם הפרעה קשה בתפקוד הכלייתי (פינוי קריאטינין משוער של פחות מ-30 מ"ל לדקה), מומלץ להפחית את המינון ל-0.5 מ"ג ביום. Varenicline מפונה ביעילות באמצעות המודיאליזה וניתן להשתמש במינון דומה בחולים המטופלים בהמודיאליזה שלוש פעמים בשבוע. אין צורך בהתאמת המינון בקשישים, או בחולים עם מחלות רקע אחרות. לא תוארו אינטראקציות בין-תרופתיות משמעותיות.


 


לא נדרש מעקב מעבדתי ספציפי במטופלים ב- Varenicline. הטיפול אינו כרוך בשינויים מטבוליים, המטולוגיים או אלקטרוקרדיוגרפיים, בעלי חשיבות קלינית.


 


קיימת אינדיקציה להמשך טיפול ב- Varenicline במעשנים שלא הצליחו להפסיק לעשן בתאריך היעד שנקבע, אך בעלי מוטיבציה להפסיק לעשן. מחקרים מצאו כי חלה עליה פרוגרסיבית בשיעורי הפסקת עישון למשך שבוע, עד לשבועות 6-8 לטיפול. במטופלים שאינם יכולים להיגמל לחלוטין מעישון ואינם בעלי מוטיבציה להמשיך בתכנית הגמילה, יש להפסיק את הטיפול לפני השלמת 12 שבועות טיפול. ניתן להפסיק את הטיפול בפתאומיות לאחר 12-24 שבועות, ללא צורך בהפחתה הדרגתית של המינון.


הדרך הטובה ביותר להפסקת עישון כרוכה בשילוב טיפול תרופתי עם ייעוץ קצר בזמן התחלת הטיפול ובמהלך המעקב. אפילו ייעוץ קצר, הנמשך פחות משלוש דקות, מביא לעליה בשיעורי הגמילה מעישון ומשך ותדירות המפגשים הללו מגדילים את יעילות הטיפול באופן תלוי-מינון. ייעוץ טלפוני עשוי לשמש בנוסף לטיפול תרופתי.


 


תופעות לוואי


כפי שצוין לעיל, בחילה היא תופעת הלוואי השכיחה ביותר בעקבות טיפול ב- Varenicline במינון 1 מ"ג, הניתן פעמיים ביום. 30-50% מהמטופלים ב- Varenicline מתלוננים על בחילות. במרבית המקרים, מדובר בבחילות קלות או בינוניות. כ-3% מהמטופלים מפסיקים את הטיפול בשל הבחילות. נטילת Varenicline עם האוכל מקלה על הבחילות.


 


תופעות לוואי שכיחות אחרות כוללות אינסומניה, חלומות מוזרים והשפעות על מערכת העיכול. מרבית תופעות הלוואי הן תלויות-מינון, והפחתת המינון עשויה להקל או להעלים את התסמינים. בממוצע, 12% מהמטופלים ב- Varenicline במינון זה הפסיקו את הטיפול בעקבות תופעות לוואי הכרוכות בטיפול.


 


לאחרונה, מספר מאמרים בעיתונות ובכלי התקשורת ודיווחי מקרים בספרות הרפואית תיארו תופעות לוואי נוירו-פסיכיאטריות בעקבות טיפול ב- Varenicline. לאור דיווחים אלו, צורפה אזהרה חדשה לטיפול ב- Varenicline, לפיה קיים קשר בין Varenicline ובין סיכון מוגבר לתסמינים נוירו-פסיכיאטריים, כולל אגיטציה, מצב רוח דיכאוני, מחשבות אובדניות והתנהגות אובדנית, והחמרה במחלות פסיכיאטריות קיימות. תופעות הלוואי הללו זוהו במטופלים שעברו גמילה מניקוטין וכן בחלק מהמטופלים שהמשיכו לעשן.


 


מאחר שעישון סיגריות בעצמו קשור בהתנהגות אובדנית, עדיין לא ברור אם התסמינים הנוירו-פסיכיאטריים הללו קשורים בקשר סיבתי לטיפול ב- Varenicline. עם זאת, מטופלים ב- Varenicline צריכים להיות מודעים לתופעות אלו, ועל הרופאים לעקוב מקרוב אחר המטופלים במידה והמטופל או בני משפחתו מדווחים על שינוי התנהגותי. במידה ומזהים תסמינים או שינויים אחרים בהתנהגות של המטופל, יש להפסיק את הטיפול ב- Varenicline ולהעריך אם יש להפסיק את הטיפול לעד. מאחר ש- Varenicline לא נבדק בחולים עם הפרעות פסיכיאטריות (סכיזופרניה, מחלה ביפולארית או דיכאון מג'ורי), בטיחות הטיפול בחולים אלו אינה-ידועה .


 


כמו כן, לאור תופעות לוואי שדווחו ל-FDA (דוגמת שינויים לא-מוסברים במצב ההכרה או הפרעות ראיה), יש להיזהר בנטילת הטיפול בזמן נהיגה או הפעלת מכונות כבדות. עד לבחינה מעמיקה של תופעות הלוואי הללו להערכת סיבתן, אין לטפל ב- Varenicline בטייסים, פקחי טיסה, או במקצועות אחרים בהם הרופא המטפל סבור כי הטיפול עלול להיות מסוכן.


 


תחומי חוסר-ודאות


תוצאות מחקרים קליניים ומטה-אנליזה מאשרות כי יעילות Varenicline דומה לתרופות אחרות המשמשות כטיפול קו-ראשון להפסקת עישון. עם זאת, דרוש ניסיון נוסף ותוצאות מחקרים להשוואת היעילות של הטיפולים השונים, במטרה לקבוע אם קיימת היררכיה ביעילות של Varenicline בהשוואה לטיפולים אחרים להפסקת עישון.


 


כל המחקרים שפורסמו עד כה בנוגע ל- Varenicline התמקדו בטיפול מונותרפי ב- Varenicline. טיפולים משולבים בתרופות המקובלות כטיפול קו-ראשון להפסקת עישון, עשויים להגדיל את שיעורי הפסקת עישון, בהשוואה לשימוש בתרופה אחת. עם זאת, לא נערכו מחקרים של Varenicline להערכת הסוגיה הנ"ל. מאחר ש-Bupropion בשחרור ממושך ו- Varenicline פועלים על אתרי מטרה שונים ואין אינטראקציות בין-תרופתיות משמעותיות, ייתכן כי יש מקום לטיפול משולב במעשנים שחזרו לעשן תחת טיפולים אחרים. טיפול משולב ב- Varenicline ותחליפי ניקוטין הוא בעייתי יותר, בשל הסיכון לעליה בחומרה ובשכיחות בחילות, תופעת לוואי המאפיינת את שני הטיפולים. חלק מהמטופלים עשויים לסבול היטב את הטיפול בתחליפי ניקוטין ואף להעדיף אותו, במיוחד במהלך השלב הראשוני של התאמת מינון Varenicline, כאשר תסמיני הגמילה הם הקשים ביותר והסיכון לחזרה לעשן הוא הגבוה ביותר. עם זאת, טיפול משולב ב- Varenicline וטיפול בתחליפי ניקוטין אינו מומלץ עד לפרסום מחקרים המבטיחים את היעילות והבטיחות של הטיפול.


משך הטיפול האופטימאלי ב- Varenicline לא הוגדר ודרושים מחקרים נוספים במטרה לתת מענה לסוגיה זו.


 


כפי שצוין לעיל, הבטיחות של Varenicline בחולים עם מחלות פסיכיאטריות לא נבדקה היטב. חולים עם מחלות בעלות משמעות קלינית או מצבים רפואיים לא-יציבים, דוגמת מחלות קרדיווסקולאריות ומחלת ריאות כרונית, נזקקים לעיתים קרובות לעזרה להפסקת עישון, אך הם לא נכללו במחקרים להערכת הטיפול ב- Varenicline.


 


מאחר ש- Varenicline אינו מלווה בתופעות לוואי לבביות וריאתיות בעלות משמעות קלינית, השימוש בתרופה בחולים אלו צפוי להיות בטוח. כיום נערכים מחקרים להערכת היעילות והבטיחות של Varenicline במעשנים עם מחלות קרדיווסקולאריות ו-COPD בדרגה קלה-בינונית.


הנחיות


ההנחיות הנוכחיות מטעם U.S. Public Health Service ממליצות על Varenicline כאחת האפשרויות לטיפול קו-ראשון במכורים לניקוטין. בדומה, ההנחיות הנוכחיות מטעם United Kingdom's National Health Service ו-Royal Australian College of General Practitioners ממליצות על Varenicline בשילוב עם תמיכה התנהגותית מתאימה למעשנים בעלי מוטיבציה להפסיק לעשן.


 


המלצות


למטופל במקרה המתואר לעיל מחלות כרוניות רבות הקשורות בעישון, וההיסטוריה שלו משקפת תהליך "הקשחה" העובר על מעשנים (כלומר, עליה בעמידות להפסקת עישון). אעפ"י שניתן לשוב על אחד הטיפולים שקיבל קודם לכן, ניתן לשפר את המוטיבציה שלו ע"י מתן Varenicline, אפשרות טיפול שטרם ניסה. ההמלצה היא לשלב Varenicline עם ייעוץ התנהגותי במטרה לתת למטופל את האפשרות הטובה ביותר להפסיק לעשן. במקרה הנ"ל אין התוויות-נגד לטיפול ב- Varenicline, תוך התאמת המינון במהלך שבוע, עד למינון מטרה של 1 מ"ג, פעמיים ביום. בדומה לכל המטופלים ב- Varenicline, יש לעקוב אחר המטופל במטרה לזהות תופעות לוואי נוירו-פסיכיאטריות, ולהסביר לו כי במידה ויופיעו תסמינים אלו, עליו לדווח על כך באופן מיידי. במידה וימשיך לעשן לאחר תאריך היעד שנקבע להפסקת עישון, מומלץ להמשיך בטיפול כל עוד הוא מחויב לתכנית שתוביל לגמילה ב-8-10 השבועות הראשונים של הטיפול. לאור ההיסטוריה של הישנויות רבות והעישון הכבד, הוא יישאר בסיכון מוגבר להישנויות במשך שבועות רבים לאחר הפסקת עישון. התכנית היא להמשיך בטיפול ב- Varenicline במשך 6 חודשים, עם מעקב קבוע לייעוץ והערכת תופעות לוואי.


 


N Engl J Med. 2008 Nov 6;359(19):2018-24


 

פורסם בקטגוריה CME, JC כללי, עם התגים , מאת מערכת אימד.

כתיבת תגובה