היפרפאראתירואידיזם – סקירת עדכון ע"פ ה-LANCET , פירסום מוקדם מתוך JC 543

תקציר


היפרפאראתירואידיזם נובע מפעילות מוגברת של בלוטת הפאראתירואיד, בין אם בעקבות שינויים אינטרינזיים המשפיעים על ההפרשה של הורמון PTH (Parathyroid Hormone) – היפרפאראתירואידיזם ראשוני או שלישוני – ובין אם עקב שינויים אקסטרינזיים המשפיעים על משק הסידן ומעודדים ייצור PTH – היפרפאראתירואידיזם שניוני. היפרפאראתירואידיזם ראשוני היא ההפרעה האנדוקרינית השלישית בשכיחותה, עם ההיארעות הגבוהה ביותר בנשים לאחר מנופאוזה. הפרעה א-תסמינית היא נפוצה, ומחלה חמורה עם אבני כליות ומחלת עצם מטבולית פחות נפוצה כיום, בהשוואה למצב לפני 30 שנים. היפרפאראתירואידיזם ראשוני ניתן לריפוי ע"י כריתה כירורגית של אדנומה, שמבוצעת יותר ויותר בגישה זעיר-פולשנית. במחלה קלה ניתן לבחור בטיפול תרופתי עם ביספוספנטים, טיפול הורמונאלי חליפי וקלצימימטים. חסר ויטמין D הוא גורם נפוץ להיפרפאראתירואידיזם שניוני, בעיקר בקשישים. עם זאת, ההגדרה הביוכימית של חסר ויטמין D והטיפול בו נתונים למחלוקת רבה. היפרפאראתירואידיזם שניוני כתוצאה ממחלת כליות כרונית הוא מרכיב חשוב בהתפתחות מחלת עצמות על-רקע כלייתי וקיימות מספר אפשרויות טיפול.


 


מבוא


משק הסידן בגוף מצוי תחת בקרה הדוקה וריכוז הסידן היוני נע בטווח 4.4-5.2 מ"ג לד"ל (סידן מתוקן לאלבומן בטווח 9-10.5 מ"ג לד"ל). חשוב לשמור על בקרה מדויקת של רמת הסידן היוני להבטחת תפקוד פיזיולוגי אופטימאלי. להפרשת PTH חלק מרכזי בבקרת רמות הסידן, וההורמון מופרש מבלוטות המצויות לרוב בצוואר, ומגיבות לשינויים בריכוז הסידן היוני בדם דרך CaSR (Calcium-Sensing Receptor).


להורמון PTH תפקיד חשוב בשמירה על פוספט וזרחן יוני בטווח התקין. בנוכחות ירידה בריכוז סידן יוני, חלה עליה בהפרשת PTH ושלוש מערכות מסייעות בהשבת הריכוז התקין: ספיגה חוזרת של סידן בכליה (כליה), גירוי ספיגה ע"י אוסטיאוקלסטים לשחרור סידן מהעצם (עצם), ועליה בפעילות 1-Hydroxylase כלייתי, המביא לייצור 1,25-Dihydroxyvitamin D ועליה בספיגת סידן (מעי). הודות למשוב אנדוקריני על CaSR, בעקבות העלייה בריכוז הסידן בתגובה להשפעות אלו בתיווך PTH, חלה ירידה בהפרשת הורמון PTH.


 


היפרפאראתירואידיזם ראשוני עשוי להתפתח כאשר בלוטת פאראתירואיד אחת, או יותר, מפרישות עודף הורמון PTH; היפרפאראתירואידיזם שניוני עשוי להופיע כאשר הפרשה מוגברת של ההורמון היא תגובה לרמות נמוכות של סידן יוני כתוצאה ממחלת כבד, כליות או מערכת עיכול. ובמקרים של היפרפאראתירואידיזם שלישוני, מצב של הפרשה אוטונומית של הורמון PTH נובעת לרוב ממחלת כליות כרונית ממושכת.


 


בנוסף להורמון PTH, גורמים עיקריים אחרים האחראיים לבקרת רמת הסידן בגוף כוללים את 1,25-Hydroxyvitamin D, המעודד ספיגת סידן ופוספט דרך מערכת העיכול; וקלציטונין, המיוצר ע"י תאי C בבלוטת התריס, הפועל על אוסטיאוקלאסטים, מעכב את פעילותם ומפחית את שחרור סידן ופוספט מהעצם.


היפרפאראתירואידיזם ראשוני


במקרים של היפרפאראתירואידיזם ראשוני, אחת מבלוטות הפאראתירואיד מפרישה ביתר הורמון PTH, והתוצאה היא היפרקלצמיה. אדנומה בבלוטה אחת היא הגורם הנפוץ ביותר (75-85%), אדנומה במספר בלוטות היא השנייה בשכיחותה (אדנומה בשתי בלוטות ב-2-12% מהמקרים, אדנומה בשלוש בלוטות בפחות מ-1-2% מהמקרים ואדנומה בארבע בלוטות בפחות מ-1-15% מהמקרים), וקרצינומה של בלוטת הפאראתירואיד היא נדירה (פחות מ-1%). אדנומות בקוטב התחתון של הבלוטה הן נפוצות יותר מאדנומות בקוב העליון; גודלן נע בין 1-3 ס"מ. תתכן נוכחות בלוטות אקטופיות (4-16% מהמקרים).


 


הגורם המדויק להיפרפאראתירואידיזם ראשוני אינו-ידוע, אך קרינה מייננת היא אפשרות סבירה. קרינה לטיפול באקנה עשויה להגדיל את הסיכון למחלה פי 2-3, ופי 4 בקרב שורדים של פצצה אטומית. בחולים שטופלו בהקרנות חיצוניות לפני גיל 16, עקב מחלה שפירה, תועד קשר מנה-תגובה. תסמונת MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) דווחה בחולים לאחר חשיפה לקרינה.


 


היפרפאראתירואידיזם ראשוני היא ההפרעה האנדוקרינית השלישית בשכיחותה. השכיחות תלויה באוכלוסיה הנבדקת ושיטות האבחנה, ועומדת על 1/1000 בארה"ב. השכיחות גבוהה פי שתיים בקרב נשים, והיחס משתנה משוויון בין המינים מתחת לגיל 40 ועד לסיכון פי 5 בקרב נשים באלו מעל גיל 75 שנים. שיא ההיארעות הוא בנשים בגילאי 50-60 שנים.


 


אבחנה


70-80% מהחולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני אינם מציגים תסמינים או סימנים ברורים למחלה, ולרוב מאובחנים בעקבות ממצא אקראי של היפרקלצמיה. התסמינים והסימנים נובעים לרוב מהיפרקלצמיה כרונית, ולא מרמה מוגברת של PTH. ב-20-30% החולים הסימפטומאטיים, אבני כליות היא התסמין הנפוץ ביותר. מחלת שלד ברורה היא נדירה, אך אוסטיאופורוזיס עם שברים נלווים מצויה בשכיחות עולה. משבר היפרקלצמי אקוטי עם NDI (Nephrogenic Diabetes Nephrolithiasis) והתייבשות נפוצה יותר בחולים עם ריכוז סידן מתוקן לאלבומין של מעל 12 מ"ג לד"ל. דלקת לבלב חריפה היא סיבוך לא-נפוץ אך חמור. מחלה נוירו-מוסקולארית אינה נפוצה, אך חולשת שרירים פרוקסימאליים עשויה להופיע עם מחלת עצם חמורה (Osteitis Fibrosa Cystica). תסמינים פסיכיאטריים כוללים דיכאון, דמנציה, בלבול וסטופור. תואר קשר עם יל"ד, סוכרת, כיב במערכת העיכול, גאוט, עליה במשקל והיפרליפידמיה.


 


בסקרים רבים, היפרפאראתירואידיזם ראשוני היא הסיבה הנפוצה ביותר להיפרקלצמיה. האבחנה המבדלת להיפרקלצמיה עם ריכוז PTH מעט מוגבר, או בטווח התקין, כוללת FHH (Familial Benign Hypocalciuric Hypercalcemia), המאובחנת לרוב לאחר כישלון כריתת בלוטת הפאראתירואיד. חשוב לשאול מספר שאלות בנוגע להיסטוריה המשפחתית של היפרקלצמיה וכישלון ניתוח צווארי. תסמינים וסימנים קלאסיים של היפרפאראתירואידיזם ראשוני הם נדירים בחולים עם FHH, כאשר שכיחות אבני כליות עומדת על פחות מ-1%.FHH היא הפרעה אוטוזומאלית דומיננטית. במרבית החולים מדובר במוטאציה המובילה לאיבוד התפקוד של גן CaSR על כרומוזום 3. כתוצאה מהפגם בגן CaSR, חלה הפרשה לא-מבוקרת של PTH, עם ירידה בתגובתיות לשינויים בריכוז הסידן בדם. ספיגה מוגברת של סידן בטובולים של הכליה ממשיכה גם לאחר כריתה מלאה של פאראתירואיד. מספר גורמים עשויים לסייע באבחנה. יחס Calcium:Creatinine Clearance של פחות מ-0.01 מבחין בין FHH ובין היפרפאראתירואידיזם ראשוני (רגישות 85% וסגוליות 88%, ערך מנבא חיובי של 85%).


 


טיפול


הטיפול המרפא היחיד להיפרפאראתירואידיזם ראשוני הוא כריתה כירורגית של אדנומה או אדנומות של הפאראתירואיד. מנתח מיומן מצליח לזהות את הבלוטה הנגועה ב-95% מהמקרים. הניתוח הסטנדרטי כולל אקספלורציה מלאה של הצוואר עם זיהוי כל הבלוטות (חשוב לזכור כי ב-15-25% מהחולים ייתכנו אדנומות מרובות). הרדמה מקומית וניתוח זעיר-פולשני לכריתת בלוטת פאראתירואיד משמשים יותר ויותר. קיימת מחלוקת סביב ניתוח זעיר-פולשני לכריתת פאראתירואיד, אך לניתוח יש יתרונות בקשישים המצויים בסיכון עקב הרדמה כללית ואקספלורציה מלאה של הצוואר.


 


קווים מנחים לניתוח


למרות שניתוח מומלץ למרבית החולים התסמיניים, קיימת תת-קבוצה של חולים אסימפטומטים שאינם צפויים לתועלת מניתוח. פאנל מומחים פיתח קווים מנחים בשנת 1990, שעודכנו בשנת 2002, וכוללים התוויות ספציפיות להמלצות לניתוח. עם זאת, אין עדויות באיכות טובה עבור מרבית ההמלצות הללו.


 


המלצות לניתוח מטעם National Institute of Health בחולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני:


1)      ריכוז סידן מתוקן לאלובמין של 1 מ"ג לד"ל מעל הגבול העליון של הנורמה, בהתאם לטווח התקין במעבדה המקומית.


2)      רמת סידן בשתן של מעל 10 מ"מול ביממה


3)      ירידה של 30% ומעלה בפינוי קריאטינין


4)      מדד T של BMD של פחות מ-2.5- (בכל אתר)


5)      גיל מתחת ל-50


6)      בקשת החולה; מעקב הולם אינו-סביר


 


חשוב  לקחת בחשבון כי הטיפול הכירורגי כרוך בתחלואה ותמותה קטנה, אך לא חסרת-משמעות. שיעורי התחלואה והתמותה עולים עם הגיל. לאחר ניתוח מוצלח לכריתת פאראתירואיד, ריכוז הסידן בדם, ריכוז הסידן המתוקן לאלבומין, רמות PTH, פוספט וסידן בשתן חוזרים לנורמה במהירות. סמנים לספיגת עצם מתנרמלים במהירות. יתרה מזאת, פעילות אוסטיאובלסטים גדולה מפעילות אוסטיאוקלאסטים, והתוצאה היא שיפור משמעותי במדדי BMD. העלייה הגדולה ביותר היא בערכי BMD בירך ובעמוד השדרה.


 


אחת השאלות הקריטיות בחולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני היא אם ניתוח מפחית את הסיכון לשברים בעתיד. מחקרים הדגימו סיכון מוגבר לשברים בחולים אלו. בחלק מהמחקרים הסיכון היחסי לשברים ירד לאחר ניתוח.


 


מחלת אבני כליות מגיבה באופן וריאבילי לניתוח, כאשר חלק מהמחקרים הדגימו ירידה של 90% בהיארעות, אך אחרים מצאו סיכון להישנות של 30-50%.


 


יתר לחץ דם ושינויים אבנורמליים לבביים הם סיבות התומכות בכריתת בלוטת פראתירואיד, אך מעבודה שפורסמה בנושא עולה כי ניתוח אינו מביא לשיפור ארוך-טווח באיזון לחץ הדם. לאחר ניתוח חל שיפור בהיפרטרופיה של חדר שמאל בחלק מהחולים, וכריתת בלוטת פאראתירואיד עשויה להאט את התקדמות הסתיידות מסתם מיטראלי ואאורטלי.


 


קשה במיוחד להגדיר ולבחון תסמינים נוירולוגיים ונוירו-פסיכיאטריים. מרבית המחקרים של תסמינים כמו עייפות, חולשה, חרדה ודיכאון לא מצאו עדות אובייקטיבית לשינויים משמעותיים לאחר כריתת פאראתירואיד.


 


טיפול חריף בהיפרקלצמיה


טיפול בהיפרקלצמיה כולל הידרציה עם מתן תוך-ורידי של 0.9% NaCl. מרבית החולים נזקקים ל-2-4 ליטר של נוזלים ב-24 השעות הראשונות. מתן נוזלים ישיב נפח תקין, יפחית אורמיה ויעודד הפרשת סידן בשתן. ב-24-48 השעות הבאות, נדרשים 2-3 ליטרים נוספים של NaCl. במידה והחולה מיועד לעבור ניתוח בתוך מספר ימים, אזי ניתן לחסוך את הטיפול בביספוספנטים מאחר שהטיפול עשוי להוביל לבעיות משמעותיות עקב היפוקלצמיה לאחר כריתת פאראתירואיד. קלציטונין במינון 200 IU כל 8 שעות עשוי לסייע בהפחתת רמות סידן מתוקן לאלבומין, ויש עדויות לפיהן יש תועלת גם בטיפול קצר-טווח ב-Cinacalcet (במינונים של 30-50 מ"ג, פעמיים ביום) לשמירה על ריכוז סידן מתוקן לאלבומין.


 


טיפול תרופתי


מספר חולים לא יענו על הקריטריונים לניתוח, ורובם אינם מעוניינים או אינם מתאימים לניתוח. לא ניתן לנבא אילו חולים יתדרדרו. בחולים אלו יש לשקול טיפול תרופתי.


 


מאחר שחלק ניכר מהחולים הן נשים לאחר מנופאוזה, טיפול שנועד לשפר את צפיפות המינרלים בעצם ואת משק הסידן בגוף הוא חלופה מושכת לניתוח. טיפול הורמונאלי חליפי בהיפרפאראתירואידיזם ראשוני מלווה בירידה משמעותית בריכוז סידן מתוקן לאלבומין. אנטגוניזם לספיגת עצם בתיווך הורמון PTH מלווה בשיפור בצפיפות המינרלים בעצם בעמ"ש מותני ובצוואר הירך. במהלך 4 שנים, טיפול הורמונאלי חליפי מלווה בעליה של 4-8% בצפיפות המינרלים של העצם. לא תועד שינוי ברמות PTH או פוספט בדם. מחקר Women's Health Study העלה חששות בנוגע לטיפול הורמונאלי חליפי, והביא לשינויים במתן המרשם לטיפול ולהסתייגות של נשים רבות מפני הטיפול. Raloxifene מביא לירידה בריכוז סידן מתוקן לאלבומין, עם ירידה בסמנים לספיגת ויצירת עצם, ללא השפעה על רמות PTH. כמו כן, לאחר שנה של טיפול תועדה עליה בצפיפות המינרלים של העצם.


 


Etidronate יחסית חסר תועלת בהיפרפאראתירואידיזם ראשוני. Clodronate מביא לירידה זמנית בסידן מתוקן לאלבומין ומפחית ספיגת עצם, אך היפרקלצמיה והיפרקלציאוריה שבים עם הפסקת הטיפול. טיפול תוך-ורידי ב-Pamidronate מוביל לירידה חדה וזמנית בריכוז סידן מתוקן לאלבומין, סידן בשתן וסמני ספיגת עצם; עם זאת, חלה עליה ברמות PTH ו-1,25-Hydroxyvitamin D, שעשויה לפגוע ביעילות הטיפול. הטיפול התוך-ורידי מוביל לשיפור במצב התפקודי של קשישים.


 


 


הטיפול התרופתי המבטיח ביותר בהיפרפאראתירואידיזם ראשוני הוא Alendronate פומי. מחקרים תיעדו עליה מובהק בצפיפות המינרלים בעצם בעמ"ש מותני ובצוואר הירך, ללא שינוי משמעותי בצפיפות המינרלים בעצם הרדיוס. עם טיפול במינון 10 מ"ג ביום, תועדה ירידה זמנית בריכוז סידן מתוקן לאלבומין, אך ללא השפעה ארוכת-טווח, עם ירידה מובהקת ברמות PTH וסמנים לספיגת עצם. משילוב התוצאות של מחקרים שונים עולה כי ביספוספנטים בכלל ו-Alendronate בפרט, עשויים לסייע בטיפול במחלה כאשר כריתת פאראתירואיד אינה מומלצת או אינה אפשרית.


 


קולטן CaSR משמש יותר ויותר כיעד לטיפול תרופתי, ופותחו תרופות קלצימימטיות שנועדו להפחית את הפרשת הורמון PTH. הם נקשרים ל-CaSR ומעלים את הרגישות לסידן חוץ-תאי. Cinacalcet הוא טיפול פומי המשמש לטיפול בהיפרפאראתירואידיזם שניוני בחולים עם מחלת כליות כרונית. הטיפול מביא לירידה ברמות PTH ובריכוז סידן מתוקן לאלבומין, אך למרות זאת, מרבית הסמנים לספיגת עצם לא השתנו באופן מובהק לאורך המחקר. מהתוצאות עולה כי לא חל שינוי מובהק בצפיפות המינרלים של העצם לאחר שנה של טיפול. עם זאת, דרושים מחקרים נוספים להערכת התועלת הקלינית של טיפול ארוך-טווח ב-Cinacalcet בחולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני.


 


היפרפאראתירואידיזם שניוני


היפרפאראתירואידיזם שניוני נובע מכשל של מרכיב אחד או יותר במנגנונים האחראים לבקרת משק הסידן בגוף. עם ירידה בריכוז סידן יוני בדם, קולטן CaSR מגיב ע"י הגברת הפרשת PTH. בתנאים נורמאליים, קיים מצב זמני של היפרפאראתירואידיזם שניוני יחסי או מוחלט. כאשר הורמון PTH אינו יכול לתקן את ריכוז הסידן בדם בשל כשל איבר או זמינות ירידה של סידן, עשויה להתפתח היפוקלצמיה. החולים עשויים להציג סימנים ותסמינים הנובעים מהיפוקלצמיה חדה או היפוקלצמיה המתפתחת בהדרגה.


 


האבחנה של היפרפאראתירואידיזם שניוני נשענת על אנמנזה ובדיקה גופנית, בשילוב עם ריכוז סידן מתוקן לאלבומין, ריכוז פוספט, PTH, 25-Hydroxyvitamin D2 ו-25-Hydroxyvitamin D3, וריכוז Alkaline Phosphatase. פיתוח אמצעים לבדיקת רמות PTH ו-25-Hydroxyvitamin D הקלו על האבחנה והטיפול במחלות אלו, ובהערכת חשיבות היפרפאראתירואידיזם שניוני בהתפתחות מחלות עצם, כולל מחלת צליאק, סרטן ערמונית, ציסטיק פיברוזיס וניתוח בריאטרי. חסר ויטמין D ומחלת כליות כרונית הם שני תחומים המעוררים מחלוקת רבה בכל הנוגע להיפרפאראתירואידיזם שניוני.


 


חסר ויטמין D


קיימים הבדלים בהמלצות התזונתיות לצריכת סידן וויטמין D בין בריטניה וצפון אמריקה. בבריטניה, מבוגרים בריאים אינם נזקקים לוויטמין D בדיאטה, תחת ההנחה שהם נחשפים באופן מספק לאור שמש. ההמלצות בצפון אמריקה מבוססות על ההנחה כי קשישים רבים מאושפזים בבתי אבות ומרותקים לביתם, ולכן אינם זוכים לחשיפה רבה לקרן UV; לכן מומלץ להגדיל את צריכת וויטמין D. צריכה מינימאלית של סידן למניעת הפרעה משמעותית באיזון הסידן עומדת על 450 מ"ג ביום בגברים ו-350 מ"ג ביום בנשים. מסקרים באוכלוסיות בריאות עולה שכיחות משמעותית של היפרפאראתירואידיזם שניוני באוכלוסיה (1-2%), כאשר הסיבות הנפוצות כוללות צריכת סידן נמוכה וחסר 25-Hydroxyvitamin D.


 


קיימת מחלוקת רבה אודות ההגדרה של חסר ויטמין D. לאחר סקירה של מחקרים רבים הוחלט כי ריכוז 25-Hydroxyvitamin D מתחת ל-25 ננומול לליטר יוגדר כחסר וויטמין D.


 


קשישים רבים ברחבי אירופה, צפון אמריקה ואוסטרליה סובלים מחסר ויטמין D והיפרפאראתירואידיזם שניוני. שכיחות גבוהה במיוחד תועדה בקרב קשישים בבתי אבות וקשישים לאחר שברים. חסר סידן וויטמין D מובילים להיפרפאראתירואידיזם שניוני וגורמים לספיגת עצם מוגברת, האצת אובדן עצם, ירידה באיכות העצם וסיכון מוגבר לשברים.


 


טיפול בסידן וויטמין D או אנאלוגים לוויטמין D עשוי להשיב את ריכוז PTH לטווח התקין, וזוהי אפשרות מושכת למניעת שברים בקשישים. מטה-אנליזה להערכת הטיפול בוויטמין D עם או בלי סידן, מצאה כי מתן וויטמין D במינון 700-800 IU הביא לירידה בסיכון לשברי ירך ושברים שאינם שברי חוליות, בעוד שמינון של 400 IU ביום לא הביא להגנה מספקת מפני שברים. מניעה אופטימאלית של שברים תועדה כאשר ריכוז 25-Hydorxyvitamin D עלה ל-100 ננומול לליטר.


 


לסיכום, מהנתונים עולה כי בנוכחות שכיחות גבוהה של חסר ויטמין D, המלווה בהיפרפאראתירואידיזם שניוני, לטיפול בסידן וויטמין D תועלת במניעת שברים. עם זאת, במרבית המקרים של קשישים מרותקים, דרושים טיפול פוטנטיים יותר, או מינונים גבוהים יותר של סידן וויטמין D, במטרה להפחית את היארעות שברים.


 


מחלת כליות כרונית


היפרפאראתירואידיזם שניוני מתפתח בחולים עם מחלת כליות כרונית כתגובה אדפטיבית להתדרדרות התפקוד הכלייתי. שילוב של גורמים תורם לעליה בריכוז PTH. ריכוז 25-Hydroxyvitamin D מתחיל לרדת במחלת כליות כרונית בשלב 2, וממשיך לרדת עם הירידה במסת הכליה ועיכוב פעילות אנזים 1α-Hydroxylase עקב היפרפוספטמיה, היפראוריצמיה, חמצת מטבולית וחסר 25-Hydroxyvitamin D. עם ירידת GFR מתחת ל-60 mL/min/1.73m2, חלה אגירת פוספט, המעודד ייצור והפרשת הורמון PTH. היפוקלצמיה מתפתחת כאשר רמת GFR יורדת מתחת ל-50 mL/min/1.73m2 , עם גירוי נוסף לשחרור ההורמון. במצבים אלו מתפתחת עמידות יחסית של איברי המטרה להורמון PTH, אך עליה כרונית ברמות PTH מובילה לאובדן עצם, שברים, תחלואה קרדיווסקולארית ותמותה מוגברת.


 


המונח Renal Osteodystrophy משמש לתאר ספקטרום של מחלות עצם, הנע מתחלופת עצם גבוהה, לרוב עם הפרשה עודפת של הורמון PTH, לתחלופת עצם נמוכה או מחלת עצם א-דינאמית, המלווה בריכוז תקין או נמוך של ההורמון. ריכוז הורמון שלם של מעל 25-30 פיקומול לליטר עשוי להצביע על תחלופת עצם גבוהה, בעוד שערך נמוך מ-15 פיקומול לליטר מלווה במחלת עצם א-דינאמית. עם זאת, העמידות להורמון PTH משתנה עם התקדמות מחלת כליות כרונית, וניתן לטעון כי אין תחליף הולם לביופסית עצם.


 


התקדמות בטיפול בהיפרפאראתירואידיזם שניוני במחלת כליות כרונית הובילה לפיתוח הנחיות שניסו לגבש גישת טיפול שנועדה להאט את התקדמות המחלה ולמנוע סיבוכים. ניתן להפחית את ריכוז פוספט בדם ע"י סופחי-פוספט, כאשר סופחי-פוספט על-בסיס סידן הם היעילים ביותר. קיים חשש מפני לחשיבותם במניעת התקדמות הסתיידות עורקים ומחלה קרדיווסקולארית, ו-Sevelamer מומלץ כחלופה לטיפול.  מחקר CARE (Calcium Acetate Renagel Evaluation) מצא כי Calcium Acetate יעיל יותר מ-Sevelamer בשמירה על ריכוז הפוספט וביקרבונט בחולים המטופלים בהמודיאליזה; עם זאת, Sevelamer מלווה בהאטת התקדמות הסתיידות של המסתמים, אבי העורקים והעורקים הכליליים. הפחתת ריכוז סידן בנוזלי דיאליזה עשוי למנוע התפתחות היפרקלצמיה בחולים עם מחלת כליות כרונית, אך נדרש ניטור הדוק כאשר מוסיפים טיפול ב-Sevelamer.


 


מחקרים תומכים במתן Alfacalcidol, אנאלוג של וויטמין D, בחולים עם מחלת כליות כרונית בשלב מוקדם. הטיפול מונע את התקדמות מחלת עצם ומשפר את המראה ההיסטולוגי של העצם ע"י הפחתת היפרפאראתירואידיזם שניוני. כאשר ניתן לחולים עם מחלת כליות כרונית בשלב 3 ו-4, הטיפול יעיל בהפחתת רמות PTH ומשפר את צפיפות המינרלים בעצם. מתן זריקת וויטמין D פעיל (Calcitriol), נמצאה יעילה בהפחתת ריכוז PTH בחולי המודיאליזה, במתן תוך-ורידי, לסירוגין., אך אין לתת את הטיפול באופן קבוע, מחשש להאצת התקדמות מחלת כליות כרונית עקב היפרקלצמיה, היפרפוספטמיה והיפרקלציאוריה.


 ייתכן ואין מקום לחשש זה , שכן מחקרים הוכיחו כי זריקת וויטמין D משפרת את ההישרדות של חולי דיאליזה, והפעלת קולטן לויטמין D מסייעת בשמירה על יצירת עצם תקינה. Paracalcitol מביא לירידה בריכוז PTH, ומלווה בפרופיל בטיחות חיובי, לצד שיפור בסיכויי ההישרדות והפחתת שיעורי האשפוז, בהשוואה ל-Calcitriol.


 


פיתוח תרופות קלצימימטיות הביא למשפחת תרופות המסייעת בטיפול במחלת כליות כרונית. מחקרים הוכיחו כי Cinacalcet מפחית באופן משמעותי את הפרשת הורמון PTH בחולי דיאליזה וכי מדובר בטיפול יעיל בחולים עם מחלת כליות כרונית שאינם מטופלים בדיאליזה. תועדה ירידה של 30% לפחות בריכוז PTH, שנשמרה למשך שלוש שנים לפחות. עם זאת, דרושים מחקרים נוספים להערכת התועלת בטיפול.


 


 


היפרפאראתירואידיזם שלישוני


למרות שקיימת מחלוקת באשר לשאלה אם קיימת הפרעה מסוג היפרפאראתירואידיזם שלישוני. מרבית המומחים סבורים כי מדובר במצב המייצג פעילות אוטונומית של רקמת הפאראתירואיד, המתאפיין בהיפרקלצמיה עם היפרפאראתירואידיזם. לרוב מדובר בתוצאה של היפרפאראתירואידיזם שניוני ארוך-טווח, המאופיין בהעדר דיכוי של PTH בעקבות עליה בריכוז סידן או אנאלוגים של ויטמין D. בעקבות עליה בסף הפרשת PTH וירידה בקולטנים לוויטמין D ניתן לזהות ירידה בביטוי CaSR. במרבית המקרים מדובר בהיפרפלזיה של ארבע בלוטות פאראתירואיד.


 


הסיבה הנפוצה ביותר להיפרפאראתירואידיזם שלישוני היא מחלת כליות כרונית ממושכת. גירוי ממושך לגדילת תאי פאראתירואיד עקב ריכוז פוספט גבוה, ריכוז נמוך של 1,25-Hydroxyvitamin D והיפוקלצמיה לסירוגין, מובילים להיפרפלזיה נודולארית, המאפיינת היפרפאראתירואידיזם שלישוני. הפרשה מוגברת של PTH והיפרקלצמיה עשויים להמשיך בחולים לאחר השתלת כליה, למרות שחל שיפור בולט במטבוליזם של פוספט וויטמין D.


 


היפרפאראתירואידיזם שלישוני עשוי להופיע בחולים עם X-Linked Hypophosphataemic Rickets, ו-Autosomal Dominant Hypophosphataemic Rickets, בהם טיפול ארוך-טווח בפוספט וויטמין D מגרה את רקמת הפאראתירואיד, ומוביל להיפרפאראתירואידיזם והיפרקלצמיה. ריכוז גבוה של פוספט פומי מביא לעליה בריכוז פוספט בדם, עם ירידה זמנית בסידן יוני וירידה ב-1,25-Hydroxyvitamin D. שילוב זה מביא לגירוי רקמת הפאראתירואיד והפרשת PTH. מצב דומה עשוי להתפתח בחולים עם אוסטיאומלציה אונקוגנית המטופלים בפוספט פומי וויטמין D. הטיפול המומלץ בחולים עם היפרפאראתירואידיזם שלישוני הוא כריתה מלאה או תת-מלאה של הפאראתירואיד. חלק מהמנתחים ממליצים על השתלה עצמית של רקמת פאראתירואיד באתר נגיש, דוגמת האמה.


 


The Lancet, Volume 374, Issue 9684, Pages 145 – 158


 

כתיבת תגובה