ההשפעה של מעכבי DPP-4 על איזון רמות הסוכר וגורמי סיכון למחלות לב וכלי דם- סקירתו של ד"ר דיקר שפורסמה ב-DIABETES CARE

Sitagliptin הינו המעכב הראשון של DPP-4  – ובקיצור )  Dipeptidyl Peptidase 4 ) שאושר בשנת 2006 לטיפול בסוכרת, בשילוב עם שינוי אורחות חיים. תכשיר משולב הכולל Sitagliptin ו-Glucophage אושר ע"י מנהל התרופות והמזון האמריקאי בשנת 2007.


המעכב השני של DPP-4 שאושר לשימוש הינו Saxagliptin , שזכה לאישור הן כטיפול מונותרפי והן בשילוב עם מטפורמין, סולפוניל-אוריאה או תיאזולידנדיונים. שילוב מעכב אחר של DPP-4 , Vildagliptin , אושר באירופה ובאמריקה הלטינית כשילוב עם מטפורמין, סולפוניל-אוריאה או תיאזולידנדיונים. ישנן שתי תרופות נוספות השייכות למשפחה זו, Linagliptin ו-Alogliptin .


 


הסקירה המובאת להלן, שנכתבה ע"י ד"ר דרור דיקר ופורסמה בכתב העת Diabetes Care , מתמקדת בשלוש התרופות הראשונות (Sitagliptin , Saxagliptin ו-Vildagliptin ).


המעכבים השונים של DPP-4 שונים במטבוליזם שלהם (Saxagliptin ו-Vildagliptin עוברים מטבוליזם בכבד, בניגוד ל-Sitagliptin ), שונים בהפרשה, במינון המומלץ ובמינון היומי הנדרש לטיפול יעיל. עם זאת, הם דומים ביעילות שלהם בכל הנוגע להפחתת ערכי HbA1c , בפרופיל הבטיחות שלהן ובסבילות הטיפול מצד החולים.


 


מעכבי DPP-4 ואיזון רמות הסוכר בדם


ההשפעה של מעכבי DPP-4 על ערכי HbA1c כטיפול מונותרפי או בשילוב עם תרופות פומיות אחרות לסוכרת נבחנה במספר מחקרים, שנמשכו 12-52 שבועות. מהנתונים עולה כי טיפול ב-Sitagliptin הביא לירידה ממוצעת של 0.65% בערכי HbA1c לאחר 12 שבועות טיפול, עם ירידה של 0.84% לאחר 18 שבועות טיפול, 0.85% לאחר 24 שבועות, 1.0% לאחר 30 שבועות ו-0.67% לאחר 52 שבועות טיפול.  הטיפול ב-Saxagliptin הביא לירידה ממוצעת של 0.43-1.17% בערכי HbA1c . מתן טיפול ב-Vildagliptin הביא לירידה ממוצעת של 1.4% בערכי HbA1c לאחר 24 שבועות טיפול מונותרפי, בתת-קבוצה של חולים שלא קיבלו טיפול פומי קודם ולאחר זמן קצר מאבחון הסוכרת. .


 


במטה-אנליזה שכללה נתונים בנוגע לטיפול בסוכרת מסוג 2 עם Sitagliptin ו-Vildagliptin למשך 12 שבועות ומעלה, בהשוואה למתן פלסבו וטיפול פומי אחר לסוכרת, הודגמה ירידה של 0.74% בערכי HbA1c . ממצאים אלו הוכיחו כי למעכבי DPP-4 יעילות מופחתת במעט בלבד בהשוואה לסולפוניל-אוריאה, ובעלי יעילות דומה למטפורמין ותיאזולידנדיונים בכל הנוגע להפחתת רמות הסוכר בדם.


 


במחקרים להערכת טיפול משולב במעכבי DPP-4 עם מטפורמין בכדור אחד, התוצאות היו אף טובות יותר,לדוגמא במחקר אשר שילב סיטגליפטין 50 מ"ג פלוס מטפורמין 1000 מ"ג פעמיים ביום בכדור אחד הביא להורדות של  מעל 2%  בהמוגלובין מסוכרר בחולים עם ממוצע  בבסיס של 9.7% ובחולים עם ממוצע בבסיס של 11% אף הביא להורדות של מעל 3%  מגמה דומה נמצאה במחקרים ששילבו  תכשיריDPP4  ומטפורמין בגלולה אחת , זאת הודות לשני גורמים אפשריים. הראשון, הטיפול במטפורמין עשוי להביא לביטוי יתר של רמות GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1 ) ולכן מגביר את ההשפעה של מעכבי DPP-4 . הגורם האפשרי האחר לתוצאות העדיפות עם טיפול משולב נוגע להיענות הטובה יותר של חולים לנטילת תרופה פומית אחת, במקום שתי תרופות.


 


נכון להיום, אין פרסומים בנוגע לתוצאות ארוכות הטווח של טיפול משולב Cמעכבי DPP-4  ואינסולין אולם לאחרונה התפרסם מחקר פרוספקטיבי שבדק את השפעת הוספת סיטגליפטין 100 מ"ג (ג'נוביה) לטיפול באינסולין ארוך טווח , טווח בינוני ומישלבים שונים של ארוך וקצר טווח. 75% מהנבדקים היו על  מטפורמין בנוסף לאינסולין ו 25% מהנבדקים טופלו במשלבים מוכנים של אינסולינים. למרות הטיפול הנרחב באינסולין החולים לא היו מאוזנים אם המוגלובין מסוכרר ממוצע של 8.6% BMI , ממוצע של 31.5 ו 12-13 שנות סוכרת.


לאחר 24 שבועות של טיפול קבוצת הנבדקים לה הוסף הטיפול בסיטגליפטין 100 מ"ג (ג'נוביה)  הפחיתה באופן משמעותי ב 0.6% את ההמוגלובין המסוכרר, הצליחה להעלות ב 13% את הנבדקים שהגיעו ל המוגלובין מסוכרר של 7% לעומת 5% בלבד בקבוצת הביקורת ללא סיטגליפטין. לא נמצאה עליה במשקל בקבוצת התערבות אולם נמצאה עליה במספר ארועי היפוגליקמיה קלים 16% לעומת 8% בקבוצת הביקורת וללא הבדל במספר ארועי היפוגליקמיה חמורים.


מחקר זה מהווה סנונית ראשונה המעידה על יכולת ההשפעה של מעכבי DPP4  בשיפור העמידות לאינסולין בקרב מטופלי אינסולין שמנים ומהווה כלי טיפולי חדש במקרים אלו.


 


מעכבי DPP-4 והמשקל של החולים


מחקרים להערכת ההשפעה של מעכבי DPP-4 על משקל הגוף הדגימו תוצאות שונות, אך בסיכומו של דבר נראה כי ההשפעה ניטראלית. מחקרים באשר לטיפול ב-Sitagliptin הדגימו שונות שנעה בין ירידה של 1.5 קילוגרמים במשקל הגוף לאחר 52 שבועות טיפול ועד עליה של 1.8 קילוגרמים במשקל לאחר 24 שבועות טיפול. מחקרים להערכת הטיפול ב-Vildagliptin העידו על שונות שנעה בין ירידה של 1.8 ק"ג במשקל ועד עליה של 1.3 ק"ג במשקל לאחר 24 שבועות טיפול. מחקרים דומים להערכת Saxagliptin הדגימו שונות שנעה בין ירידה של 1.8 ק"ג במשקל הגוף ועד עליה של 0.7 ק"ג לאחר 24 שבועות טיפול. במטה-אנליזה להערכת 13 מחקרים בנושא הטיפול בשלושת מעכבי DPP-4 , ההשפעה של משפחת תרופות זו על המשקל הייתה ניטראלית.


 


פרופיל הבטיחות של מעכבי DPP-4


במחקרים מבוקרים להערכת טיפול מונותרפי וטיפול משולב ב-Sitagliptin , ההיארעות הכוללת של תופעות לוואי בחולים שטופלו ב-Sitagliptin הייתה דומה לזו של מטופלי פלסבו. הפסקת הטיפול בשל תופעות לוואי הייתה דומה לקבוצת הפלסבו. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר במחקרים קליניים כללו נזופרינגיטיס, זיהום בדרכי הנשימה העליונות וכאבי ראש.


 


במהלך מעקב לאחר-שיווק, דלקת לבלב חדה דווחה ב-88 חולים שטופלו ב-Sitagliptin או מטפורמין עם Sitagliptin , בין אוקטובר 2006 ועד פברואר 2009. ב-19 מבין 88 המקרים (21%), דלקת הלבלב התפתחה בתוך שלושים ימים מהתחלת הטיפול ב- Sitagliptinאו בשילוב מטפורמין עם Sitagliptin . 58 חולים נדרשו לאשפוז (66%). עם הפסקת הטיפול ב- Sitagliptin חלה נסיגה ב-47 מבין 88 מקרים (53%). לא הוכח קשר סיבתי בין דלקת לבלב ובין Sitagliptin . סוכרת בפני עצמה מהווה גורם סיכון לדלקת לבלב. גורמי סיכון אחרים, דוגמת היפרכולסטרולמיה, היפרטריגליצרידמיה והשמנת-יתר תועדו ב-51% מהמקרים. במחקרים קליניים, ההיארעות של דלקת לבלב לא הייתה שונה משמעותית בין חולים שטופלו ב- Sitagliptin (0.1%) ואלו שלא קיבלו את הטיפול התרופתי (0%), אם כי נתונים אלו אינם שוללים את האפשרות לתופעת הלוואי הנדירה.


 


במהלך מעקב לאחר-שיווק התקבלו דיווחים אודות תגובות אלרגיות חמורות, כולל תגובות אנאפילקטואידיות, אנגיואדמה ותגובות עוריות חמורות (דוגמת Stevens-Johnson Syndrome ). תופעות אלו אירעו לרוב בתוך שלושה חודשים מהתחלת הטיפול ב- Sitagliptin , כאשר חלק הופיעו לאחר המנה הראשונה.


 


בקרב משתתפים במחקרים קליניים שטופלו ב-Saxagliptin  במינון 2.5 או 5 מ"ג ביום, כטיפול בודד או בשילוב עם מטפורמין, תיאזולידנדיונים או גליבורייד, 1.5% פיתחו תגובת רגישות-יתר דוגמת אורטיקריה ואנגיואדמה, זאת בהשוואה ל-0.4% ממטופלי פלסבו.


 


Saxagliptin עשוי להביא להתפתחות לימפופניה. בהשוואה לנתונים בקבוצת הפלסבו, הירידה הממוצעת בספירת הלימפוציטים האבסולוטית הייתה 100 תאים למיקרוליטר בקרב מטופלים ב-Saxagliptin במינון 5 מ"ג ביום. ריכוז לימפוציטים של 750 תאים למיקרוליטר, או פחות תואר ב-0.5% מהמטופלים ב-Saxagliptin במינון 2.4 מ"ג, ב-1.5% מהמטופלים במינון של 5 מ"ג וב-0.4% מהמטופלים בפלסבו.


 


תופעות לוואי מג'וריות של טיפול ב-Vildagliptin כללו היפוגליקמיה, שיעול ובצקת היקפית. מניתוח הנתונים אודות למעלה מ-8,000 חולים, היארעות עליה של למעלה מפי שלוש מעל הגבול העליון של הנורמה באנזימי כבד  (AST  , ALT) הייתה גבוהה יותר בחולים שטופלו ב-Vildagliptin במינון 100 מ"ג, פעם ביום (0.86%), בהשוואה למטופלים במינון של 50 מ"ג, פעם ביום (0.21%), או מינון של 50 מ"ג, פעמיים ביום (0.34%). השיעורים בקבוצת הפלסבו עמדו על 0.4%.


 


השפעות קרדיווסקולאריות כוללות יתר לחץ דם (1.1-5.7%) ובצקת היקפית (3.8-5.9%). כמו כן, דווח על סחרחורות וכאבי ראש (1.9-12.9%). דיווחי מקרים של נזופרינגיטיס וזיהום בדרכי הנשימה העליונות היו דומים ל- Sitagliptin .


 


מטה-אנליזה של מחקרים קליניים להערכת הטיפול ב- Sitagliptin ו-Vildagliptin לא הדגימה עליה בהיארעות אירועי היפוגליקמיה, בהשוואה לקבוצת הביקורת. עליה בשיעורי היארעות אירועי היפוגליקמיה תועדה בקבוצת הטיפול בסולפוניל-אוריאה. באשר להופעת תופעות לוואי חמורות אחרות, מחקרים אלו לא הדגימו עליה בהיארעות בקבוצת הטיפול במעכבי DPP-4 , בהשוואה לקבוצת הביקורת. בקבוצת החולים שטופלו באנאלוגים ל-GLP-1 , נרשמה עליה קלה בהיארעות אירועי היפוגליקמיה בהשוואה לקבוצת הביקורת. לא נרשמה עליה בסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים באף אחת משלוש קבוצות הטיפול במעכבי DPP-4 .


 


ההשפעה הקרדיווסקולארית של מעכבי DPP-4


בשנים האחרונות פורסמו מספר מחקרים בנוגע להשפעה המגנה של אינקרטינים על הלב (בעיקר אנאלוגים של GLP-1 ). מחקרים מעטים פורסמו בנוגע לתועלת של מעכבי DPP-4 . במחקרים שנערכו בעכברים החסרים את הקולטנים ל-DPP-4 , שטופלו ב- Sitagliptin , החוקרים השרו אוטם לבבי חד ע"י קשירת עורק ה-LAD (Left Anterior Descending ). בעכברים אלו הודגם ביטוי יתר של הגנים המגנים על הלב ותוצרי החלבונים שלהם. במחקר אחר בעכברים, הוכח כי טיפול ב- Sitagliptin עשוי להקטין את שטח האוטם וכי ההשפעות המגנות של Sitagliptin היו תלויות ב-Protein Kinase A .


 


בחולי סוכרת, הסובלים גם ממחלת לב כלילית, הוכח כי טיפול ב- Sitagliptin הביא לשיפור בתפקוד הלבבי ובזילוח העורקים הכליליים, כפי שהודגם בבדיקת אקו-לב עם דובוטמין. במחקר רטרוספקטיבי להערכת השפעות הטיפול ב-Saxagliptin על התחלואה והתמותה הקרדיווסקולארית, במחקר זה למרות מגבלותיו, הוכיחו החוקרים כי אין עליה בסיכון לתחלואה או תמותה קרדיווסקולארית וייתכן אף יתרון מינימאלי אך לא -מובהק סטטיסטית.


 


באשר לגורמי סיכון למחלת לב כלילית, מעכבי DPP-4 תורמים לירידה בלחץ הדם. חוקרים הוכיחו כי Sitagliptin הביא לירידה קטנה אך מובהקת סטטיסטית של 2-3 מ"מ כספית בלחץ הדם הסיסטולי ושל 1.6-1.8 מ"מ כספית בלחץ הדם הדיאסטולי בניטור לחץ הדם במהלך 24 שעות בחולים לא-סוכרתיים עם יתר לחץ דם קל-עד-בינוני.


 


לאחרונה, מחקרים בודדים בחולים עם תסמונת מטבולית מצא כי תחת טיפול בפלסבו ומעכבי ACE במינון נמוך, Sitagliptin הביא לירידה בלחץ הדם. עם זאת, המגמה הייתה הפוכה עם מתן טיפול במעכבי ACE במינון גבוה. החוקרים שיערו כי השילוב של Sitagliptin עם מעכבי ACE במינון גבוה גורם להפעלה של הטונוס הסימפטטי, ולכן מקטין את הירידה בלחץ הדם. אחרים הציעו כי רמות גבוהות של Substance P , הנובעות מחסימה כפולה של ACE ו-DPP-4 , הביאו להפעלה של המערכת הסימפטטית. למרות האמור, דרושים מחקרים ארוכים ופרוספקטיביים בנושא ועדיין אין להסיק מכך מסקנות לגבי טיפול ארוך טווח שכן מחקרים אלו נמשכו שבועיים בלבד.


עוד הוכח כי למעכבי DPP-4 השפעה על רמות שומנים לאחר ארוחה. הוכח כי מתן Vildagliptin למשך ארבעה שבועות הביא לשיפור בערכי טריגליצרידים בדם לאחר-ארוחה ורמות Apolipoprotein B-48 – המכיל חלקיקי ליפופרוטאין עתירי טריגליצרידים. עלתה השערה כי מעכבי DPP-4 מגבירים את המוביליזציה של שומנים והחמצון ע"י הפעלת המערכת הסימפטטית, ולא בעקבות השפעה ישירה על המצב המטבולי. במחקר אחר שתרם להבנת הנושא, החוקרים העריכו את ייצור והפרשת השומנים לאחר-ארוחה באוגרים ועכברים בריאים ואלו שניזונו מפרוקטוז ומצאו כי מעכבי DPP-4 או הגברה תרופתית של מעבר הסיגנאלים דרך הקולטן ל-GLP-1 , הפחית את ההפרשה מהמעי של Triacylglycerol , כולסטרול ו-Apolipoprotein B-48 . יתרה מזאת, מעבר הסיגנאלים האנדוגני דרך הקולטן ל-GLP-1 חשוב לבקרת ייצור והפרשת ליפופרוטאינים במערכת העיכול.


 


מחקרים אלו ומחקרים אחרים הנערכים בימים אחרים נותנים לרופאים תקווה כי מעכבי DPP-4 ישפיעו לטובה לא רק על רמות הסוכר בדם, אלא גם על תפקוד הלב והעורקים הכליליים.


 


 


השוואה בין מעכבי DPP-4 ובין אנאלוגים של GLP-1


ממחקר להשוואת טיפול קצר-טווח בן שבועיים ב-Exenatide אל מול Sitagliptin , עולה כי התוצאות טובות יותר לאחר טיפול ב-Exenatide , כפי שנקבע לפי מספר מדדים: הפחתת רמות סוכר לאחר-ארוחה, העלאת רמות אינסולין בדם, הפחתת רמות גלוקגון וירידה בצריכה הקלורית. מהמחקר הראשון להערכת Liraglutide אל מול Sitagliptin בחולי סוכרת מסוג 2, שלא היו מאוזנים תחת טיפול במטפורמין במינון יומי של 1,500 מ"ג (ערכי HbA1c בטווח 7.5-10%), עולה כי חלה ירידה של 1.5% בערכי HbA1c עם טיפול יומי ב-Liraglutide במינון 1.8 מ"ג, ירידה של 1.23% עם טיפול במינון של 1.2 מ"ג ביום וירידה של 0.9% עם טיפול יומי ב- Sitagliptin במינון 100 מ"ג. בקרב המטופלים ב-Liraglutide נרשמה גם ירידה גדולה יותר במשקל (3.38 ק"ג עם מינון של 1.8 מ"ג ביום ו-2.86 ק"ג בקרב מטופלים במינון של 1.2 מ"ג ביום), בהשוואה לירידה של 0.96 ק"ג במשקל הגוף בקבוצת המטופלים ב- Sitagliptin במינון 100 מ"ג ביום. יתרה מזאת, בחולים שטופלו ב-Liraglutide חלה ירידה בהיקף המותניים, אך ללא ירידה משמעותי ביחס בין המותניים והירך.


 


בשלוש קבוצות הטיפול נרשמה ירידה בלחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי, אך רק בקבוצת המטופלים ב-Liraglutide חלה עליה בקצב הלב. בקבוצת Liraglutide , נרשמה עליה בהיארעות תופעות לוואי, דוגמת בחילות והקאות (21-27%), בהשוואה ל-Sitagliptin (5%). שיעורי היארעות אירועי היפוגליקמיה היו דומים (5%) בכל קבוצות הטיפול.


 


סיכום


הטיפול בחולי סוכרת בתרופות ממשפחת האינקרטינים הינו אחד מאבני היסוד והכלים המרכזיים בטיפול כיום. לטיפול יעילות דומה לזו של תרופות פומיות אחרות כנגד סוכרת, עם פרופיל בטיחות עדיף על סולפוניל-אוריאה כאשר בוחנים את שיעורי היפוגליקמיה, ולכן ניתן לשקול טיפול זה כטיפול יחיד, או בשילוב עם מטפורמין. כאשר מנסים לבחור בין מעכבי DPP-4 ובין אנאלוגים של GLP-1 , על הרופא לקחת בחשבון את מכלול הנתונים, כולל גיל החולה, הזמן שחלף מאבחנת סוכרת, משקל הגוף, היענות ואמצעים כלכליים.


 


בחולים מבוגרים יש מקום לשקול מתן מעכבי DPP-4 , לאור השפעתם על רמות הסוכר בדם לצד השפעה ניטראלית על הצריכה הקלורית ולכן השפעה פחות שלילית על מסת הגוף ומסת השרירים. בחולים צעירים יותר, עם אבחנה חדשה של סוכרת מסוג 2, השמנה בטנית ופרופיל מטבולי אבנורמלי, יש לשקול את הטיפול באנאלוגיה של GLP-1 , להם ערך מוסף בדמות הפחתת משקל ושיפור הפרופיל המטבולי. גורם נוסף שיש לקחת בחשבון  הינו בטיחות הטיפול במעכבי DPP-4 , במינונים מופחתים, בחולים עם כשל כלייתי בדרגה בינונית וחמורה, זאת אל מול התווית-נגד למתן GLP-1 בחולים אלו.


 


מדובר בצעד נוסף לכיוון של רפואה מותאמת אישית והתאמת הטיפול הספציפי לחולים בהתאם לקריטריונים אישיים.


 


DIABETES CARE, VOLUME 34, SUPPLEMENT 2, MAY 2011


 


הערת מחבר המאמר ועורך הג'ורנאל קלאב, ד"ר דיקר:


אינקרטינים הם ללא ספק כלי חדש בעל עוצמה ויעילות לטיפול בסוכרת סוג 2. התביעה המשולשת העומדת היום בבסיס הטיפול בסוכרת קרי: יעילות בהשגת היעד הטיפולי, מניעת ארועי היפוגליקמיה ומניעת עליה במשקל מקבלת מענה מצויין על ידי משפחת התרופות הללו הכוללת מעכבי DPP4  ואנלוגים של GLP -1. המשימה העומדת בפני המטפלים היום הינה לבחור את הכלי הטיפולי המתאים לכל מקרה. משימה זו קלה ובטוחה יותר היום. יחד עם זאת התלהבות מטיפולים אלו צריכה להיות במשורה עד לקבלת האישרור ממחקרים ארוכי טווח הנערכים כיום הבודקים את הבטיחות הקרדיווסקולרית של משפחת תרופות זו .

כתיבת תגובה