רקע
Teclistamab הוא נוגדן דו-ספציפי המפנה תאי T. הוא מכוון הן ל-CD3 המבוטא על פני השטח של תאי T והן לאנטיגן הבשל של תאי B ( BCMA- B cell maturation antigen), המתבטא על פני השטח של תאי המיאלומה. בכך, הוא מתווך את הפעלת תאי ה-T ולאחר מכן את הליזיס של תאי מיאלומה המבטאים BCMA. במחקר זה הראו החוקרים שהטיפול ב- Teclistamab הביא לשיעור גבוה של תגובה טובה ועמידה בחולים עם מיאלומה נפוצה חוזרת או עקשנית שנחשפו לטיפול משולש. מיעוט תאים וזיהומים היו נפוצים; השפעות רעילות שהיו עקביות עם ניתוב מחדש של תאי T היו בעיקר בדרגה 1 או 2.
שיטות
במחקר פאזה 1-2 זה, החוקרים גייסו מטופלים שסבלו ממיאלומה חוזרת או עקשנית לאחר שטופלו לפחות בשלושה קווי טיפול, כולל חשיפה משולשת בדרגה לתרופה אימונו-מודולטורית מעכבת פרוטאזום ונוגדן נגד CD38. המטופלים קיבלו זריקה תת עורית שבועית של teclistamab (במינון של 1.5 מ"ג לקילוגרם של משקל הגוף) לאחר שקיבלו מינונים של עליית מדרגה של 0.06 מ"ג ו-0.3 מ"ג לקילוגרם. נקודת הסיום העיקרית הייתה התגובה הכוללת (תגובה חלקית או טובה יותר.
תוצאות
מבין 165 חולים שקיבלו את התרופה, 77.6% סבלו ממחלה עקשנית (חציון, חמישה קווי טיפול קודמים). עם מעקב חציוני של 14.1 חודשים, שיעור התגובה הכולל היה 63.0%, כאשר 65 מטופלים (39.4%) קיבלו תגובה מלאה. בסך הכול נמצאו 44 חולים (26.7%) ללא מחלה שיורית מינימלית (MRD- minimal residual disease); שיעור השליליות של MRD בקרב המטופלים עם תגובה מלאה או טובה יותר היה 46%. משך התגובה החציונית היה 18.4 חודשים (95%)
הטיפול הסטנדרטי במיאלומה נפוצה כולל מתן חומרים אימונומודולטוריים, מעכבי פרוטאזום ונוגדנים נגד CD38. עם זה, הטיפולים הזמינים לחולים שעברו התקדמות המחלה לאחר קבלת חומרים אלה מוגבלים, והתוצאות בדרך כלל גרועות. אנטיגן הבשלה של תאי B (BCMA) מייצג יעד חדש ומבטיח לטיפול במיאלומה.
שלושה טיפולים מכווני BCMA אושרו לטיפול בחולים עם מיאלומה שקיבלו חומרים אימונומודולטוריים, מעכבי פרוטאזום ונוגדנים נגד CD38. טיפולים מאושרים אלה הם belantamab mafodotin, מצומד נוגדן-תרופה, ושני טיפולים בתאי T של קולטן אנטיגן כימרי
,CAR-T (Chimeric antigen receptor (CAR T-cell therapy) idecabtagene vicleucel ו- ciltacabtagene autoleucel. באוכלוסייה זו, שטופלה מראש, שיעור התגובה הכולל עם מפודוטין ב-belantamab הוא כ-31%. שיעורי התגובה הם 67% עבור idecabtagene vicleucel ו-83% עבור ciltacabtagene autoleucel. בחולים שעברו הפרדת דם, לטיפול CAR-T יש מגבלות לגבי זכאות המטופל, בטיחותו וגישתו לטיפול. ) הסבר העורכת- בשיטה זו, תאי T נלקחים מדמו של המטופל ומשתנים במעבדה על ידי הוספת גן לקולטן הנקרא קולטן אנטיגן כימרי או CAR, המסייע לתאי ה-T להיצמד לאנטיגן מסוים של תאי סרטן. לאחר מכן, תאי ה-CAR T מוחזרים לחולה. מכיוון שלסוגי סרטן שונים יש אנטיגנים שונים, כל CAR מיועד לאנטיגן של סרטן מסוים).
יעילות
המעקב החציוני היה 14.1 חודשים (טווח, 0.3 עד 24.4). התגובות התרחשו ב-104 מתוך 165 מטופלים (63.0%). תגובה חלקית טובה מאוד או טובה יותר התרחשה ב-97 מטופלים (58.8%), ותגובה מלאה או טובה יותר התרחשה ב-65 (39.4%). הזמן החציוני עד לתגובה הראשונה היה 1.2 חודשים (טווח, 0.2 עד 5.5), והזמן החציוני עד לתגובה הטובה ביותר היה 3.8 חודשים (טווח, 1.1 עד 16.8).
בטיחות
כל 165 המטופלים דיווחו על תופעת לוואי. 156 מטופלים היו בדרגה 3 או 4 (94.5%). מטופל אחד קיבל ירידה במינון במהלך מחזור 21 בגלל נויטרופניה חוזרת ונשנית, ו-104 מטופלים (63.0%) דילגו על מנה בגלל תופעות לוואי. שני חולים הפסיקו את הטיפול ב-teclistamab בגלל תופעות לוואי (דלקת ריאות אדנו-ויראלית בדרגה 3 ו-4, לויקואנצפלופתיה מולטיפוקלית מתקדמת בדרגה 4). תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו המטולוגיות, כולל נויטרופניה (ב-117 חולים [70.9%]), אנמיה (ב-86 [52.1%]) ותרומבוציטופניה (ב-66 [40.0%]). זיהומים התרחשו ב -126 חולים (76.4%); 74 חולים (44.8%) סבלו מזיהומים בדרגה 3 או 4. היפוגמאגלובולינמיה התרחשה ב -123 חולים (74.5%), בניתוחי מעבדה (רמת IgG, <500 מ"ג לדציליטר), או שניהם; תגובות באתר ההזרקה דווחו ב-60 מטופלים (36.4%); כל האירועים האלה היו בדרגה 1 או 2.
תסמונת שחרור הציטוקינים התרחשה אצל 119 חולים (72.1%). רוב האירועים התרחשו לאחר עליית מדרגה בטיפול ומחזור 1 של מינונים, כאשר 6 חולים (3.6%) סבלו מתסמונת שחרור ציטוקינים במחזור 2 ואילך. רוב האירועים של תסמונת שחרור הציטוקינים היו בדרגה 1 או 2 בחומרתם ונפתרו במלואם, למעט אירוע אחד בדרגה 3, שהתרחש בחולה עם דלקת ריאות בו זמנית ונפתר תוך יומיים. אף אחד מהחולים לא הפסיק את הטיפול ב-teclistamab עקב התפתחות תסמונת שחרור הציטוקינים. הזמן החציוני עד להופעת תסמונת שחרור הציטוקינים היה יומיים (טווח, 1 עד 6) לאחר המינון האחרון, ומשך הזמן החציוני היה יומיים (טווח, 1 עד 9).
אירועים נוירוטוקסיים שהוערכו על ידי חוקרים, כולל תסמונת רעילות עצבית הקשורה לתאי השפעה של מערכת החיסון, דווחו ב-24 מטופלים (14.5%). רוב האירועים היו בדרגה 1 או 2, למעט אירוע אחד של התקף בדרגה 4 שהתרחש בחולה עם דלקת קרום המוח חיידקית במהלך מחזור 7. אף מטופל לא הפסיק את הטיפול בגלל אירועים נוירוטוקסיים.
כאב ראש, שהיה הסימפטום השכיח ביותר מבין האירועים הנוירוטוקסיים שנחשבו על ידי החוקרים כקשורים ל-teclistamab, דווח ב-14 מטופלים (8.5%). לחמישה מטופלים היו בסך הכול 9 אירועים של תסמונת נוירוטוקסית הקשורה להשפעה חיסונית, כולם בדרגה 1 או 2. מתוך 9 אירועים אלה, 7 היו במקביל לתסמונת שחרור הציטוקינים, וכל 9 האירועים נפתרו ללא הפסקה או הפחתת מינון.
בסך הכול מתו 68 חולים (41.2%), כאשר רוב מקרי המוות (41) מיוחסים למחלה מתקדמת. 19 חולים מתו מתופעות לוואי, כולל 12 מקרי מוות ממחלת הקורונה 2019 (Covid- 19). חמישה מקרי מוות נחשבו על ידי החוקרים כקשורים ל-teclistamab: חולה אחד הפסיק את הטיפול ב-teclistamab עקב לויקואנצפלופתיה מולטיפוקלית מתקדמת, 2 חולים שנדבקו ב-Covid-19, חולה אחד שסבל מאי ספיקת כבד, וחולה אחד שסבל מדלקת ריאות סטרפטוקוקלית.
פרמקוקינטיקה, אימונוגניות וסמנים ביולוגיים:
החשיפה ל-Teclistamab נשמרה על פני רמת המטרה שנקבעה מראש (6 מיקרוגרם למיליליטר, בהתבסס על הגבול העליון של טווח שנקבע בניסוי של הריכוז האפקטיבי המקסימלי של 90%), מתוך 146 המטופלים שקיבלו את המינון המומלץ של שלב 2 וניתן היה להעריך אותם לרמת אימונוגניות, לאף אחד מהם לא נמצאו נוגדנים נגד teclistamab.
רמות ה-BCMA המסיסות בסרום הוערכו כסמן פוטנציאלי לעומס ולתגובה של הגידול. כצפוי הירידה ברמות ה-BCMA המסיסות הייתה גדולה יותר בחולים עם תגובה טובה יותר מאשר בחולים עם תגובה לקויה.
אינדוקציה פרמקודינמית של ציטוקינים והפעלת תאי T נצפו לאחר מתן teclistamab. לא נצפו קשרים משמעותיים בין תגובת הטיפול לבין שינוי מרבי ברמות הציטוקינים או בהפעלת תאי T; עם זה, מטופלים שהייתה להם תגובה לטיפול היו בעלי רמות גבוהות יותר של אינטרפרון-γ, אינטרלוקין-6, אינטרלוקין-10 וקולטן אינטרלוקין-2 α מאשר אלה ללא תגובה; היו להם גם רמות גבוהות יותר על פני התא של 38CD או של אימונוגלובולין לתאי T.
דיון
במחקר זה של פאזה 1-2, מצאו החוקרים כי במעקב חציוני של 14.1 חודשים, מינון תת-עורי חד-שבועי (1.5 מ"ג לקילוגרם לאחר מינון של קפיצת מדרגה) ב-teclistamab גרם לתגובות חזקות ועמידות בחולים עם מיאלומה נפוצה נשנית או עקשנית שנחשפו בדרגה משולשת, ממצאים התואמים את תוצאות מחקר פאזה 1. תגובות התרחשו אצל 63.0% מהחולים, כאשר ל-39.4% הייתה תגובה מלאה או טובה יותר, למרות היסטוריה של טיפולים ומחלות קודמים נרחבים שהיו עקשנים לטיפולים הקיימים כיום.
עומק התגובה הכולל הודגש על ידי התצפית כי 26.7% מהחולים נמצאו ללא מחלה שיורית מינימלית (MRD- minimal residual disease) ברמת רגישות של −5 10 : חולים אלה היוו 82% מאלה שבהם ניתן היה להעריך מחלה שיורית מינימלית. במחקר זה, ההישרדות ללא התקדמות המחלה הייתה 11.3 חודשים. משך התגובה החציוני ל-teclistamab היה 18.4 חודשים.
התגובות היו עקביות בין תת-קבוצות רלוונטיות מבחינה קלינית, כולל חולים עם הפרעות ציטוגנטיות בסיכון גבוה או מחלה עקשנית של תרופות פנטה, למעט אלה עם מחלה שמחוץ למח העצם, מחלת שלב III ונוכחות של לפחות 60% תאי פלזמה במח העצם. שיעור התגובה הנמוך יותר בחולים עם פלסמציטומות שמחוץ-למוח העצם, משקף ככל הנראה את הפרוגנוזה הגרועה באוכלוסייה זו. בנוסף, ניתוחים של תת-קבוצות מצביעים על כך שמטופלים שקיבלו לא יותר משלושה קווי טיפול קודמים עשויים להיות בעלי שיעור תגובה טובה יותר מאלה שקיבלו יותר משלושה טיפולים, ממצא התומך בשימוש ב-teclistamab בקווי טיפול מוקדמים יותר.
חשוב לשים את התוצאות של מחקר זה בהקשר עם טיפולים חדשים ומתפתחים אחרים עבור מיאלומה נפוצה. למרות שהשוואות בין ניסויים מאתגרות לפענוח בשל הבדלים בתכנון המחקר ובאוכלוסיות המטופלים. שיעורי התגובה שנצפו עם teclistamab (63%) משתווים לטובה לאלה של belantamab mafodotin, אשר יש לו שיעור תגובה כולל של 31% בחולים עם מחלה עקשנית מסוג משולש. בהשוואה עקיפה מותאמת התאמה של נתונים ממחקר DREAMM-2 , teclistamab סיפקה יתרון יעילות משמעותי על פני belantamab mafodotin בחולים עם מיאלומה נפוצה חוזרת או עקשנית שקיבלו לפחות שלושה קווי טיפול קודמים. שיעורי תגובה כוללים של 67% עד 83% נצפו עם טיפולי CAR-T מאושרים בחולים שעברו הפרדת דם.
טיפול CAR-T דורש שלמטופלים תהיה גישה למרכזי טיפול מיוחדים והם יכולים להמתין לתקופה המינימלית של 4 שבועות לייצור, מה שעלול לגרום לשיעורי התשה של כ-10%-15%. Teclistamab זמין בקלות ונקשר לתגובה מהירה לאחר חציון של כחודש של טיפול.
תופעות לוואי בניסוי שלב 1-2 זה היו שכיחות וכללו תסמונת שחרור ציטוקינים בדרגה נמוכה וציטופניה בדרגה 3 או 4 וזיהום באוכלוסיית מטופלים שיש לה רגישות מוגברת לזיהום בשל הכשל החיסוני הקשור למיאלומה והשפעות מדכאות חיסון של טיפולים קודמים במיאלומה. מתוך 19 מקרי המוות כתוצאה מתופעות לוואי במחקר זה, 12 יוחסו לקוביד-19, אשר עלה בקנה אחד עם התמותה הגבוהה יותר שנצפתה בגלל קוביד-19 בחולים עם סרטן המטולוגי במהלך פרק זמן זה. אירועים הקשורים לתסמונת שחרור ציטוקינים היו בדרך כלל קלים, כפי שמעידים הנדירות של אירועי דרגה 3 והיעדר אירועים בדרגה 4. לעומת זאת, תסמונת שחרור ציטוקינים בדרגה גבוהה יותר ואירועים נוירוטוקסיים תוארו לאחר מתן CAR-T בחולים עם מיאלומה נפוצה.
לסיכום- במחקר פאזה 1-2 זה, לטיפול ב-teclistamab הייתה פעילות קלינית משמעותית המשתווה לטובה בהשוואה לזו של טיפולים קיימים לחולים עם מיאלומה נפוצה חוזרת או עקשנית שטופלה כבר. השיעור הגבוה של תגובות ועמידות באוכלוסייה זו מצביע על הפוטנציאל של teclistamab להביא תועלת קלינית משמעותית לאוכלוסייה רחבה של חולים. ההשפעות הרעילות היו שכיחות גם הן, אך הן היו בעיקר בדרגה נמוכה והפיכה.
מאמר זה פורסם ב-5 ביוני 2022 ב- NEJM.
N Engl J Med 2022; 387:495-505